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乳癌常用化療藥物 -太平洋紫杉醇 ~ 汰癌勝注射液 (Paclitaxel)

[學名]  Paclitaxel 汰癌勝注射液 

[俗稱] 太平紫杉醇

[商品名]  Anzatax(安素泰)     Paclitaxin(搏克力) 

          Genaxol(淨癌順)     Phyxol(輝克癒蘇) 

          Genetaxyl(欣沛方)   Formoxol(伏摩素) 

          Intaxel(癌克平)     Taxol(汰癌勝) 

          Paclitaxel(紫杉醇)  Teva(帕特癌)  

[作用機轉] ：毒殺破壞癌細胞，促使它們死亡。

[給藥方式] ：
1. 以D5W、N/S、D5W+N/S或D5W+Ringer’s solution 泡製成0.3-1.2mg/ml
2. 輸注液應放置在玻璃瓶或聚乙烯(polypropylene)的容器內或聚乙烯的靜脈迴路。靜脈輸注3小時。
3. 不可使用含有DEHP (diethylhexyl phthalate) 的容器如PVC.

[適應症] ：

1.晚期卵巢癌、腋下淋巴轉移之乳癌，作為接續含doxorubicin在內之輔助化學療法、已使用合併療法（除非有禁忌，至少應包括使用ANTHRACYCLINE類抗癌藥）失敗的轉移乳癌、非小細胞肺癌、愛滋病相關卡波西氏肉瘤之第二線療法
2.與ciplatin併用，作為晚期卵巢癌之第一線療法。

     1960年代後期，在美國國家癌症署所進行的大型抗癌物質篩選計劃中，發現一個由太平洋紫杉（Taxus brevifolia）樹皮所提煉而得到的粗萃取物，它具有對抗P388鼠白血病細胞株的活性。科學家分離出該萃取物中的活性分子，此即為paclitaxel 。 起初paclitaxel的臨床研究面臨許多困難，首先藥品原料的供應就是一大問題，因paclitaxel源自太平洋紫杉的樹皮，而此樹種十分稀少且生長緩慢，其次由於paclitaxel的水溶性極差，難以配製，直到以 Cremophor EL與ethanol為溶劑才克服此問題，再者paclitaxel容易引起嚴重的過敏反應（因溶劑所造成），因此它的研發曾一度停擺。 Paclitaxel於數種不同的惡性腫瘤已證實其抗癌作用，特別是卵巢癌與轉移性乳癌。在1995年美國食品藥物管理局核准使用的抗癌藥物50種之中，最引人注目且於近期內通過國內衛生主管機關審核上市的化療新藥，便是太平洋紫杉醇(Paclitaxel)。

太平洋紫杉醇之作用機轉

Paclitaxel具有獨特的作用機轉，它可影響細胞內的微管系統。細胞分裂時會形成大量管狀構造，也就是有絲分裂時的線狀構造，在染色體分佈至兩子細胞後這微管系統便進行分解，而完成細胞分裂，Paclitaxel可抑制微管系統的分解過程，使細胞被"固定"在分裂的過程中而死亡。因此Paclitaxel作用係一有絲分裂的抑制劑，可阻斷細胞於細胞周期之G2與M期。就此而言Paclitaxel與其他作用在微管系統的抗癌製劑如秋水仙素及vinca alkaloids等恰好相反。

太平洋紫杉醇的配製

Paclitaxel濃縮注射液靜脈輸注前必須用5%葡萄糖輸注液稀釋。稀釋後之藥品濃度應為0.3~1.2mg/ml。配製輸注液時，paclitaxel溶液不應接觸PVC裝置、導管或器械。因為溶劑Cremophor EL會將PVC中具有肝毒性的賦型劑di(2-ethyl-hexyl)phthalate（DEHP）溶出。因此最好是使用玻璃容器來配製。所有paclitaxel輸注液應先通過微孔濾膜濾過才可以使用。

太平洋紫杉醇之臨床研究

早期研究發現Paclitaxel對於某些惡性黑色素瘤、白血病及惡性肉瘤細胞株具有抗癌之作用。美國國家癌症署在1983開始展開人體臨床試驗來測試其毒性及抗癌活性。有報告在其它化學治療失敗的卵巢癌患者Paclitaxel可達到30 %的緩解率，雖然平均緩解期只有四個月，但傳統上這類患者已無其它有效治療。在晚期乳癌的患者學者也發現Paclitaxel 也具有相當之療效。在未接受過化學治療的晚期卵巢癌患者，合併使用Paclitaxel與Cisplatin比傳統的標準化療Cisplatin加Cyclophosphamide有更高的緩解率(77% 比62%)，同時又有較長的平均存活(36個月比23個月)，因此Paclitaxel與Cisplatin的合併使用成為第一線治療晚期卵巢癌的標準。Paclitaxel合併Adriamycin用於乳癌初期之報告也有不錯的療效，值得作進一步研究。

太平洋紫杉醇用於其他惡性腫瘤之臨床研究

Paclitaxel用於其它惡性腫瘤的治療目前也正積極研究中。在非小細胞及小細胞肺癌，頭頸部鱗狀上皮癌，膀胱癌，生殖細胞瘤等均報告有相當療效，但在腸胃道癌症如大腸直腸癌，胰臟癌及肝癌方面則無效果。文獻顯示，單獨使用Paclitaxel 250mg/m2於先前沒有治療過的小細胞肺癌其療效可達34% ，對先前沒有治療過的非小細胞肺癌也有21%至24%的療效。此外對先前未曾接受過化療或曾使用過化療但間隔已達一年或以上的頭頸部鱗狀上皮細胞癌的病人，使用Paclitaxel 250mg/m2單一藥物治療亦有47%之療效。

太平洋紫杉醇毒性之預防及治療

Paclitaxel 在研究的早期最常見且致命的副作用就是有15-20% 的患者發生急性過敏性休克。過敏反應可能與稀釋溶劑 Cremophor EL 有關，而與藥物本身關係不大。其症狀包括低血壓、呼吸困難、蕁麻疹、潮紅和腹部疼痛等。但目前這過敏反應已可用類固醇，抗組織胺 (H1及H2拮抗藥物) 來作有效預防。

Paclitaxel最嚴重的副作用乃為骨髓抑制而導致之中性 白血球過低併發感染、發燒等現象。然而，它很少需要停藥，絕大多數病患之白血球在3週內會迅速恢復。同時使用G-CSF可減少嗜中性白血球缺乏症的持續期及併發症。給藥時間的長短也有不同的影響，以相同劑量治療，3小時輸注比24小時輸注有較輕的骨髓抑制，同時具有相同的療效。

由於藉助G-CSF降低paclitaxel引起的嗜中性白血球缺乏 症，神經毒性成了paclitaxel主要的副作用。其症狀包括呈手套和襪狀分佈的麻木、刺痛或燒灼疼痛感，尤其是接受劑量為 250 mg/m2以上的病人，或同時併用cisplatin治療的病人，以及會產生神經毒性之高危險群病人，如酗酒或糖尿病的患者。一般在停止用藥數月內，這些感覺症狀通常會改善和消失。Paclitaxel所產生其它神經毒性包括運動神經毒性、自主神經毒性以及中樞神經系統毒性等。

太平洋紫杉醇之使用方法

以往為避免paclitaxel產生嚴重的過敏反應，大多數第二相臨床研究多建議24小時靜脈滴注。但最近的研究則顯示，只要給予適當的化療前預防用藥，如類固醇及抗組織胺等，使用3小時之靜脈滴注與使用24小時之靜脈滴注，其產生過敏反應的機會差不多(2.2% vs 1.2%)，而使用3小時滴注時，骨髓抑制的程度會輕微很多。(17% vs 74%)，而治療療效及其它相關之副作用則相近。顯示3小時之靜脈滴注是比較理想的給藥方式，同時此法可於門診施行，病人不必住院或攜帶靜脈滴注幫浦，花費可以減少一些。除此之外，根據以往24小時滴注之經驗顯示，Paclitaxel要在Cisplatin之前給予，或在Doxorubicin之後給予，才能有較低的副作用和較好的療效，然而在使用3小時滴注法時，藥物使用之先後順序似乎就不是那麼重要了。

[注意事項]

1、觀察自己的身體狀況，當出現發燒或發冷、喉嚨痛、黑便、血尿、小便疼痛或困難、皮膚上有出血點或瘀青、呼吸困難、全身起紅疹症狀、心跳快速或不規則、四肢皮膚感覺麻木或燒灼刺痛、臉或四肢浮腫、頭暈時要立刻告知醫師。 

2、使用本藥品可能會產生掉髮、腹瀉、噁心、嘔吐、口腔黏膜潰瘍、疲倦，這些症狀可自行或經處置後得到緩解，你可詢問醫師或藥師。

3. 使用高劑量的paclitaxel可能會在1至3天內發生神經病變，會在藥物 停止使用後改善。
4. 可能使白血球減少，增加感染的機率，病人應多注意衛生習慣。
5. 同時使用抑制CYP 3A4的藥物，可能會增加paclitaxel的毒性。

[衷心的叮嚀]

1、若要施打疫苗須先和醫師討論。

2、此藥物可能引起白血球下降、噁心嘔吐、食慾不振，請參考如下常見副作用處理。

[注意事項及常見或嚴重副作用]： 

1.致吐性：中低度致吐 (有10-30%的病人會發生嘔吐)。

骨髓抑制程度：重度抑制。嗜中性白血球減少(78-100%)、貧血(47-96%)、血小板減少(4-68%)、白血球低下合併發燒(2-55%)。

2.藥物輸注過敏反應：

(1) 在給藥前，醫師會給予多種抗過敏藥物預防，但發生率大約在30-60%。症狀包括：呼吸困難、心率過快、胸痛和蕁麻疹，約有一半以上的過敏反應發生在Taxol最初輸注的2—3分鐘之後。並且大部份發生在第一次的輸注中，因此如有任何不舒服，請馬上通知醫護人員。
(2) 研究者建議在治療前給予一些藥物，包括：Dexamethasone、H2 block(Cimetidine或Ranitidine) 、Diphehydramine，可使過敏反應降至10%以下。輕微的過敏反應如紅疹、輕微的呼吸困難、低血壓、心博過速等，並不需中止治療，但嚴重的過敏反應如、需使用升壓劑的低血壓；需使用支氣管擴張劑的支氣管痙攣；血管水腫，全身性蕁麻疹等則需立即停止治療，並注射腎上腺素。靜脈點滴輸注Diphenhydramine和Methylprednisolone可預防回覆性或進行性過敏反應。在Taxol輸注的第一個小時內，要每15分鐘測量一次生命徵象，然後3—6小時輸注中，每小時量一次，然後每4小時量一次直到24小時輸注完畢。

(3)通常白血球會在給藥後11天之內達到最低，如果有任何感染的症狀如發燒，打顫，喉嚨痛等，請盡速就醫。也會造成血小板減少及貧血的現象，要注意身上是否有小紫斑，或小出血點。可能會較容易感到疲勞。

3.心臟血管方面副作用：
(1)在輸注時的前3個小時發生高血壓的機率為12%。

(2)其他心臟副作用包括：心室心律不整、心博過緩、不同程度的心房心室傳導障礙、房室阻斷及心臟缺血。曾有病歷報告有異常胸痛及心肌梗塞。當Taxol及Cisplation和併使用時在少數病人會造成心室心博過快。短暫的無症狀心博過慢發生率約30%，建議不需停止治療，但心律不整出現時，即可能停止使用。

4.皮膚方面副作用：

(1) 注射部位的皮膚有紅斑、壓痛、沿著靜脈血管的不舒適感；停藥後，可恢復。
(2) 禿髮是常見的副作用(55-96%)，當劑量高於130-150 mg/m2時幾乎都會發生。通常突然發生在給藥後14到21天，是可恢復的。

(3)指甲病變(2%)停藥後，可恢復。

5.代謝及內分泌方面副作用：三酸甘油脂升高。通常不需治療。

6.胃腸方面副作用：噁心(9-88%)、嘔吐(9-88%)、腹瀉(40%)、
黏膜炎約30%的發生率，輸注時間愈久愈易產生、及胃腸穿孔。
主要是併用其他化學治療藥物，引起的致吐強度。目前多種的止吐藥，都可讓噁心、嘔吐得到良好的控制。

腹瀉(16-90%)、口腔黏膜破損(5-45%)。
足夠的營養飲食也可以降低口腔黏膜破損與腹瀉。
或是使用H2 blocker做口唇、口腔及咽的潰瘍的預防。

7.免疫系統副作用：過敏反應(2-45%)、伺機性感染。

8.肝臟方面副作用：肝功能指數升高(19-22%)。停藥後，可恢復。

9.肌肉骨骼系統副作用：肌肉關節疼痛發生率約20-30%。常發生於用藥後的2-4天且持續1-3天，肌肉酸痛常於上肢而關節疼痛常見於手腳的大關節。麻醉劑、抗組織胺類及非類固醇消炎止痛藥可用來處理這類的副作用

10.神經系統副作用： 

(1) 與劑量有關，主要發生在劑量大於170~200mg/m2 時。
(2) 週邊神經病變的發生率約為60%，症狀是末梢感覺麻木及感覺異常，口腔周圍的麻木，甚至造成深部肌腱反射消失。中樞神經病變的症狀為痙臠、肌肉無力或行動困難。
(3) 神經毒性通常在在給予高劑量200~275mg/m2後的第一至三天天內發生，且滴注時間愈長，產生的毒性愈嚴重。在多次低劑量使用下，神經毒性亦會累積且進行性的惡化，但這些症狀可在藥物停止使用後穩定的改善，恢復可能需要數週到數個月。

11.腎臟方面副作用：腎功能指數升高(18-34%)。很少造成腎臟傷害。

12.呼吸系統副作用：<1%，間質性肺炎、肺栓塞、肺纖維化。

13.血液系統副作用：
(１)最嚴重的是使嗜中性白血球減少，neutrophil<2000 cell/mm 的發生率高達90%，小於500 cell/mm發生率約50%。與劑量和輸注時間有關，通常在使用後8到11天降至最低。
(2) 貧血與血小板減少。

14.其他副作用: 肝腎毒性、眼毒性、肺炎等極少發生。

[儲存]:
1. 原產品應儲存於20-25℃，但冷藏可能不會造成太大影響，需避光。
2. 以D5W或N/S泡製0.3-1.2mg/ml的溶液可於室溫下存放24-27小時。

結論

太平洋紫杉醇之引進給國內癌症醫學界帶來一線新希望，然其藥價極為昂貴且並非全然有效，我們應謹慎客觀地選擇病人並於適當的時機使用。

參考資料

1. 彰基藥物資訊網

2. 和信醫院藥物資訊網

3. 台北榮民總醫院內科部腫瘤科總醫師 王緯書 網頁

4. 和信醫院藥劑科