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常用乳癌化療藥物簡介 -微脂體小紅莓病

學名：Doxorubicin HCl, Peglated Liposomal  

商品名：

Caelyx® Injection(康利斯)

Lipo-Dox®利得

中文名：康利斯微脂粒注射劑

作用機轉：毒殺破壞癌細胞，促使它們死亡。

給藥方式：靜脈注射。

臨床用途:

主成分：

每小瓶Lipo-Dox®內含pegylated liposomal doxorubicin HCl 2 m g/ml；10 ml小瓶裝含主成分20mg。為單次靜脈點滴注射使用的無菌、深紅色液體。

適應症：

卵巢癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、頭頸部癌、軟組織癌、骨性肉瘤、神經細胞瘤、Wilm’s癌、惡化性Hodgkin及Non-Hodgkin淋巴瘤及急性骨髓母細胞白血病。

健保給付規定

1.            用於單一治療有心臟疾病風險考量之轉移性乳癌患者。

2.            用於治療曾接受第一線含platinum及paclitaxel化學治療而失敗者或再復發之進行性或轉移性卵巢癌病人。

3.            用於治療CD4數量低下(< 200 C D 4 l ymphocytes/mm³)和黏膜、皮膚或內臟病變的AIDS related Kaposi’s Sarcoma的病人。

作用機轉：

傳統Doxorubicin屬於抗生素類抗腫瘤製劑，抗腫瘤之詳細機轉仍未確知，但相信其細胞毒性乃經抑制DNA、RNA及蛋白質的合成有關，可能是由於它會插入DNA雙螺旋結構中鄰近的兩個鹽基對之間，使其不能分開而無法複製，Lipo-Dox®則是將傳統的Doxorubicin包於微脂體內，並在微脂體表面接上Polyethylene glycol（PEG），此一處理稱為pegylation，它可以使半衰期延長為69.3小時，增加血液中循環時間，穿透腫瘤部位之血管組織，增加藥物在腫瘤組織的濃度，有效抑制腫瘤生長。再者Lipo-Dox®可以減少傳統Doxorubicin對正常組織的破壞，因此，Lipo-Dox®可以避免心臟毒性、掉頭髮、噁心、嘔吐及外滲時對週邊正常組織的傷害等，大幅減少副作用的發生，進而提升癌症治療的生活品質。

什麼是微脂體小紅莓Lipo-Dox？

微脂體（liposome）是由一種具有自行密合特性的脂質雙層膜所組成的微小囊泡。它主要的做用是能把毒性極高藥物包覆於微脂體中。以增加藥物血液中的循環時間，進而提高藥物在腫瘤組織中的濃度。由於藥物包覆在微脂體內，因此大幅降低藥物對正常組織之損害，進而減少副作用產生。

微脂體的脂質雙層膜與人類細胞膜相似而不具毒性，科學家已証實：微脂體能到達身體特定作用部位的輸送藥物系統，目前它已經廣泛使用在臨床上。

利用微脂體脂質雙層膜所組成的微小囊泡，將毒性極大的Doxorubicin（俗稱小紅莓）包裹於微脂體內，可使其似飛彈之導向系統一樣：將抗癌藥物直接輸送到腫瘤組織內，定點攻擊癌細胞，並可減少抗癌藥物對身體其他正常組織的傷害。

微脂體－Doxorubicin的發展史

自 1970 年起，微脂體即被認為是載運藥物的好劑型，其理由如下：

第一、 微脂體是由磷脂質構成，其與細胞膜成份相同，在生物體內能被分解，所以不具毒性，而且不像蛋白質會引起免疫反應，能夠多次使用；

第二、藥物包在微脂體內，會改變藥物的動力學，增加藥療率；

第三、 毒性高的藥物包裹在微脂體內，可以減少不良的副作用；

第四、微脂體的脂質組成、顆粒大小、結構、製備的方法與包裹藥物的選擇性很大，能夠符合各種不同的情況，進行各種應用。

早期使用磷酸脂製成微脂粒時，由於技術的限制，利用脂質薄膜水合法，只能製造出多層膜所構成的大微脂粒，即多層囊泡，這種微脂粒，因為脂雙層間的含水量少，顆粒大小不定，應用有限。目前，由於製造法的改進，已經可以利用薄膜水合法、有機溶劑注射法、清潔劑透析法等配合濾膜擠壓法來製造單一脂雙層且大小一定的微脂體，顆粒大小由濾膜孔徑決定，並可應用於製藥工業，適合大量製造。

除了製造方法外，早期的微脂體常使用天然脂質作為原料，天然脂質中常含有帶負電荷的磷酸脂，使製成的微脂粒表面帶負電荷。這種帶負電荷的微脂粒很類似細胞凋亡後產生的分解顆粒，因此注入血液循環時，將迅速被單核吞噬系統或網狀內皮系統之細胞吞噬。因此早期的微脂體只能運送藥物至上述器官中，應用的範圍被限制在此小範圍內，微脂體只能運送藥物至巨噬細胞等吞噬細胞中，用途也僅限定於治療一些感染至吞噬細胞的疾病，如萊什曼病等。此外，血液中的高密度脂蛋白也會將天然脂質構成的微脂體的磷酸脂質移除，使微脂體崩散，進而造成藥物由微脂體內漏出，影響藥物循環的半衰期。

為了增進微脂體載運藥物的應用範圍，在多年的研究後，發現下列幾項因素影響微脂體包裹藥物在血液中的循環時間：

(1) 中性脂質組成的微脂體較不易被網狀內皮系統清除；

(2) 顆粒較小的微脂體較不易被清除 ；

(3) 由高過渡溫度脂質和高含量膽固醇組成的微脂體較穩定；

(4) 微脂體表面以polyethyleneglycol (PEG) 保護可以延緩在血液中的清除速度。因此最新一代的微脂體製劑，便是利用高過渡溫度脂質和高含量膽固醇做成直徑 100 nm 左右的微脂體包裹 doxorubicin，因而提高微脂體－Doxorubicin的血液循環半衰期，而且這樣大小的微脂體能穿過腫瘤新生血管壁的漏洞，使包裹抗癌藥物的微脂體能大量累積在腫瘤，增進治療效果。 

微脂體小紅莓於乳癌之治療

（1）單獨使用微脂體小紅莓治療轉移性復發性乳癌 文獻證實單獨使用微脂體小紅莓 30~ 60mg/m2 q3~4 weeks，來治療轉移性乳癌的效果 仍有 30~45%，另外，微脂體小紅莓對於局部復發乳癌的療效很好，在國內使用經驗中發現 微脂體小紅莓有助於表皮局部潰爛傷口之癒合。在治療中明顯顯示脫髮現象不常發生，因 此對於需接受化學治療而又擔心外表改變的女性病患是其優點。

（2）合併微脂體小紅莓 + cyclophosphamide 治療局部復發乳癌的安全性及療效 在 30 位 局 部 復 發 乳 癌 病 患 ， 接 受 35 mg/m2 微 脂 體 小 紅 莓 與 600 mg/m2 cyclophosphamide 治療局部復發乳癌的安全性及療效的試驗中發現：總療效為 73%，只有 少數嚴重副作用，如：1%口角炎，8%白血球下降等，能提高傳統小紅莓的安全性，減少毒 性發生。

（3）合併微脂體小紅 + vinorelbine 治療轉移性乳癌的第一/二期臨床試驗 合併使用 20mg/m2 微脂體小紅莓加上 30mg/m2 vinorelbine，每 15 天打一次。總反應 率可達 63%，平均疾病惡化時間超過 7 個月，總存活期超過 16 個月，療效維持時間超過 8.4 個月。發生的副作用大多是輕微到中度，較常見的是白血球下降及口角炎，此種合併治療 轉移性乳癌的治癒率高且副作用少。

（4）微脂體小紅臨床治療腦部轉移腫瘤效果 一般化療藥物因不容易通過大腦的腦血管屏障，因此治療腦中腫瘤的效力將大幅減 少。但是將 doxorubicin 用微脂體包覆後能使藥物通過腦血管屏障到達腦中腫瘤部位，甚 至蓄積於腦腫瘤部位的藥物濃度可比其他正常腦組織高 7-13 倍，可減少藥物對其他正常腦 細胞之傷害。文獻報告合併放射線治療及微脂體小紅治療乳癌腦轉移病患，亦有不錯的成 績。

微脂體－Doxorubicin的臨床應用

 已知與微脂體－Doxorubicin對於較嚴重的AIDS related Kaposi’ s Sarcoma病人有80%左右的治療效果；對於曾經接受其他化學治療失敗的病人仍然有40%左右的治療效果。

 此外，51位曾接受Cisplatin或Paclitaxel治療失敗的卵巢癌患者，以單一微脂體Doxorubicin治療。其有效率為26%，中間值存活期為11個月。雖然其中有13位病人感受到第3級或第4級的皮膚或黏膜毒性，但是病人整體的耐受性都不錯。 

微脂體小紅莓與傳統小紅莓的比較

 就學理及文獻報告微脂體小紅莓在療效上與傳統小紅莓同樣優異，而確實在心臟毒 性、藥物外滲對軟組織的傷害、減少掉頭髮及降低噁心、嘔吐上表現優於傳統小紅莓，然 手、腳皮膚顏色暫時變深、起水泡甚至脫皮等毒性則較為嚴重；而其使用經驗相較於傳統 小紅莓則明顯較少。現今包含傳統小紅莓的化學組合，用於治療乳癌已超過 30 年以上的歷 史，醫藥界使用經驗廣泛，它能有效降低乳癌疾病的復發及增長存活期限的優點，一再的 被許多大型的綜合研究證實，其在乳癌化療的地位無庸置疑。至於患者擔憂心毒性的副作 用，以傳統小紅莓 doxorubicin 而言，總累積劑量小於 450mg/m2(一般情況下甚少超過此 累積劑量)心臟毒性發生率可以小於百分之一，而嘔吐、腸胃不適等，目前許多新型的 5-HT3 接受器抑制劑皆可很有效的幫助。

注意事項及常見或嚴重副作用：  

致吐性：中低度致吐 (有10%-30%的病人會發生嘔吐)。

骨髓抑制程度：中度抑制。白血球減少(12-61%)、血小板減少(13-65%)、貧血(6-74%)。可能發生次發性急性骨髓性白血病(<1%)。

因免疫力降低，可能增加感染的危險。

通常白血球會在給藥後10-14天之內達到最低，如果有任何感染的症狀如發燒，打顫，喉嚨痛等，請盡速就醫。也會造成血小板減少及貧血的現象，要注意身上是否有小紫斑，或小出血點。可能會較容易感到疲勞。

心臟血管方面副作用：末梢水腫(11%)、胸痛(1-10%)、心律不整(1-10%)。
累積劑量超過以下數值，可能造成心臟衰竭：

• 成人累積劑量超過550毫克/體表面積。
• 接受縱隔腔放射線治療，累積劑量超過400毫克/體表面積。
• 累積劑量超過400毫克/體表面積且併用其它潛在心臟副作用的藥品（例如：Cyclophosphamide）。

皮膚方面副作用：掉髮(9-19%)、皮疹(5-29%)、手足症候群(hand-foot syndrome，5-51%)。

代謝及內分泌方面副作用：體重減輕(1-12%)，電解質不平衡（血中的鈉、鉀或鈣降低）。

胃腸方面副作用：噁心(18-46%)、口腔炎(5-41%)、嘔吐(8-33%)、便秘(31%)、腹瀉(5-21%)、缺乏食慾(20%)及腹痛(11%)。

血液方面副作用：貧血(6-74%)、血小板減少(13-65%)、嗜中性白血球減少(12-62%)、白血球減少(36%)。

骨骼肌肉方面副作用：背痛(≦12%)。

神經系統副作用：無力(7-40%)、頭痛(10.5%)、神經痛(17%)、感覺異常(≦10%)及末梢神經病變(≦10%)。

精神方面副作用：疲倦(36%)。

呼吸系統副作用：咳嗽(≦10%)。

其它副作用：藥物熱21%(drug fever)。

使用本藥，若出現( 排尿功能異常、呼吸困難、心跳不規則、過敏性反應、頭痛、口內炎或出現白點、膚色改變、異常疲倦或虛弱 )，請立即與醫師或藥師聯絡。

使用本藥, 若出現( 背痛、深色尿、胃痛、皮膚紅疹或癢 )，可於回診 時告知 醫師, 但症狀嚴重或持續時, 請先與醫師或藥師聯絡。

參考資訊

1. 彰基藥物資訊網

2. 和信醫院藥物資訊網

3.台北榮民總醫院曾令民、蘇正熙醫師

4.台灣癌症臨床研究發展基金會(http://www.tccf.org.tw/)