賴鴻文醫師部落格：賴鴻文醫學天地

[學名]：Vinorelbine

[商品名]：Navelbine® Injection、Navelbine® Capsule
[中文名]：溫諾平注射液、溫諾平軟膠囊
[作用機轉]：毒殺破壞癌細胞，促使它們死亡。

Vinorelbine如同老一代的長春花生物鹼類之抗癌藥物，其抗癌機轉都是於細胞進行有絲分裂時，先抑制其微小管次體的聚合，從而抑制癌細胞有絲分裂時紡綞體的形成。這種抗癌機轉與另一類化學藥物太平洋紫杉醇恰好相反。不同於其他長春花鹼抗癌藥物的是，vinorelbine對於人體神經系統軸突之微小管次體之親合性較小，viorelbine須在較高的濃度下時才可能對神經細胞之軸突產生影響，因此臨床上vinorelbine較老一代的長春花生物鹼抗癌藥物具有較輕微的末稍神經毒性，這較輕微的末稍神經毒性正是vinorelbine之特點之一。

[給藥方式]：靜脈注射或口服 。

[藥理作用]
來源：Vinorelbine是長春花生物鹼(vinca alkaloids)藥物家族中最新的成員。
機轉：Vinorelbine作用於細胞週期中的G2/M期，藉抑制微小管(microtuble)的聚合作用(polymerization)，使得紡錘體(spindle)無法形成，造成細胞有絲分裂(mitosis)停止，細胞死亡。
分佈 : Vinorelbine是脂溶性的藥物，經由靜脈注射後，很快就分佈在身體各部位的組織。對肺、腎、肝、脾臟等主要器官有高濃度的分佈，肌肉其次，脂肪、骨髓及腦部最少。
代謝：在肝臟代謝藥品進入組織增加且毒性低（血液清除率高）。

[Vinorelbine 之藥物動力學]

靜脈注射vinorelbine於血漿之藥物動力學是三相的。平均半衰期為四十小時。Vinorelbine於血液中與血漿蛋白結合率極高，約為百分之五十至八十。主要係經膽汁由腸胃道排泄，因此於嚴重肝功能障礙之病患不宜使用，或應減量使用。

[Vinorelbine之臨床應用]

Vinorelbine最適當的臨床給藥方式為每週一次、每次給與病人每平方公尺體表面積30毫克，靜脈滴注20分鐘。於過去十年來，在世界各國皆曾針對多種不同癌病如非小細胞型肺癌、乳癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗狀上皮癌等，進行過以單一藥物vinorelbine或合併其它抗癌藥物之臨床試驗。在這些第二相或第三相臨床試驗中，以針對晚期非小細胞肺癌以及乳癌的治療成效最令人滿意。

[Vinorelbine於晚期非小細胞型肺癌之治療]

以單一藥物vinorelbine治療晚期非小細胞型肺癌的第二相臨床試驗最初在法國進行。於一組從未接受過化療的病人身上，使用vinorelbine每週30 mg/m2靜注方式，治療有效率約百分之三十，中值存活期則為33週。有作者發表以vinorelbine 30 mg/m2每週靜注，合併cisplatin 120 mg/m2點滴靜注每4至6個星期給與一次，用來治療晚期性非小細胞癌肺癌，其治療有效率為33%，而病患中數存活期則為11個月。 為了進一步探討，究竟vinorelbine與cisplatin合併使用，是否真的比vinorelbine單獨使用更具療效，科學家更進行了一個第三相臨床試驗，來確實比較vinorelbine單獨使用或再加上cisplatin兩者之間，對於晚期性非小細胞型肺癌治療上的真正差別。結果發現如以vinorelbine合併cisplatin使用時可以得到43%之療效，而單獨使用vinorelbine時，則僅得16%之療效，有統計學上明顯之差異。中數反應期則分別是20週及10週，亦有統計學上明顯之差異。然而在此隨機分配之治療上，兩組病人的整體中數存活期卻分別是33週比上32週，並未具有統計學上的差異。另一項更大規模的第三相臨床試驗包括歐洲45個醫學中心，比較vinorelbine單一藥物，vinorelbine加上cisplatin，以及另一長春花鹼藥物vindesine加上cisplatin這三種不同化療方式，用在晚期性非小細胞型肺癌病人上之療效。結果發現以vinorelbine加上cisplatin該組之療效最佳(30%之治療有效率)，而且病人的中數存活期也最長，為40週。

[Vinorelbine於晚期性乳癌之治療]

於固體癌中，乳癌的化療敏感度相當不錯。若以vinorelbine單一藥物來當作轉移性乳癌之第一線化療用藥，可以得到40%到50%的緩解率，若當作第二線化療用藥來治療，則其治療緩解率約在20%到30%之間。如以vinorelbin合併其它抗癌藥物如doxorubicin、docetaxel等共同來治療晚期性乳癌時，則其治療緩解率可提高甚多，但相對地其治療毒性也較明顯。科學家以vinorelbine 30mg/m2單一藥物當作第一線化療，每週靜注用來治療晚期性乳癌，結果觀察到41%的緩解率。中數緩解期為6個月，而病人的中數存活期則為18個月。傳統上，doxorubicin是單一藥物治療乳癌極具療效之藥劑，有科學家以vinorelbine 25mg/m2(第一天及第八天)合併doxorubicin 50mg/m2(第一天)每三週給藥一次，用來治療從未接受過化療的晚期性乳癌病人，結果發現竟有高達74%的治療緩解率，其中更有21%為完全緩解，且病人的總體中數存活期長達27.5個月。近年來針對晚期性乳癌化療有效的新藥品項頗多，如paclitaxel、docetaxel、gemcitabine等，均有相當好的療效。因此醫學界若想真正了解vinorelbine於乳癌化療上的定位，則仍有待大規模的第三相臨床試驗。

[臨床研究]

(台北訊)一線肺癌化療藥物，口服的比針劑遵囑性更好！台北榮民總醫院與台大醫院日前完成了一項化療藥物臨床研究，結果發現，口服化療藥物療效相當顯著，新一代的口服劑型副作用更小，對一線病患來說，服用更方便，無漏針導致血管發炎等疑慮外，同時顧及癌症患者的心理因素，從此化療用藥多了一種可以更有尊嚴的選擇。

該臨床研究總共收了46名，三、四期無法開刀的肺癌病患，治療藥物為一線口服化療用藥「溫諾平」，全部療程為約四個月，平均每個療程(三週)服用兩次藥物，病患不用舟車勞頓地至醫院施打化療針劑，不但節省時間，病患反應也相當良好。

該藥物臨床結果顯示，46名肺癌病患中，平均存活率長達12個月，一年存活率高達50%，由於療效極為顯著，健保局預計在近期內開放健保給付，保守估計，給付之後，每年將造福六千多名肺癌病患。

醫師表示，目前治療肺癌的第一線用藥，共有溫諾平 (Navelbine) ，健擇(Gemcitabine)，及紫杉醇 (Taxane)等，雖然治療非小細胞癌的效果不錯，但都屬於靜脈注射的針劑，一不小心漏針，就可能導致血管發炎，皮膚潰爛等副作用。經過改良之後，目前一線化療用藥也有了口服膠囊新劑型，由於溫諾平口服膠囊 (Navelbine)是口服的特性，使病患無須在醫院中接受針劑注射化療，只要在家中就可以按照醫師的指示服用約3-4顆軟膠囊即可，減少了病患在旅途中的奔勞，也節省了往來醫院的時間及體力。

醫師表示在使用上，一線口服化療用藥的確方便許多，一名75歲的肺癌男性患者，發病之後，不想施打過多的化療針劑，於是選擇了口服化療藥物，並配合含鉑的化療藥物（如「順鉑」），效果相當顯著，病患的接受度也高，迄今已經五年多了，仍未復發，且行動自如，可到處走動。

除了可運用在初次治療之外，陳育民醫師認為，新式口服一線化療用藥溫諾平也可比照靜脈注射「溫諾平」運用在一、二期，甚至三A期的肺癌患者，於外部手術的輔助性化療，因為口服藥物極為方便，更可大幅提高生活品質，研究指出，存活期可增加達22個月，只可惜，針對輔助性化療，健保仍未開放給付，病患必須自費。

位居國人癌症十大死因首位的肺癌，絕大多數病人發現時，生命僅存三到六個月，很多人因為擔心白受針劑所苦而放棄治療或改尋偏方，醫師表示，目前國際間最新一代的化療用藥的趨勢，就是期望讓病患能夠在省時、省錢又省痛苦的情境下接受治療，目前國內臨床上已開始運用第一線口服的化療方式，讓患者在心理上產生較小的衝擊，而放心的配合醫師的診治，當治療的配合度提高時，療效也會跟著提升！醫師表示，隨意的聽取或採用偏方，就是拿家人的生命在開玩笑！呼籲民眾，還是要有科學的根據與可信的臨床實驗下，聽取醫師的醫囑安心治療。

[案例分享]
80歲的潘老伯是個罹患肺癌五年的病患，在接到自己得到肺癌的惡耗後，心理曾痛苦得無法承受，在家人跟朋友所告知肺癌所要經歷的痛苦與負擔後，他幾乎就要放棄所有的希望，然而個性堅強的他最後決定按照醫師的指示，服用新一代的化療口服軟膠囊，沒想到化療的副作用在年邁的身體上並未造成他所想像的痛苦，而化療的療程也並不如想像中的困難與麻煩，對他而言一般人所以為複雜的化療療程幾乎只是吞下幾顆魚肝油大小的軟膠囊，罹患肺癌近五年卻身體硬朗的他呼籲：「化療其實很簡單！請大家不要輕言放棄！」。

像潘老伯這樣的案例並不是唯一的個案，陳育民提醒，「溫諾平口服軟膠囊」的使用必須用在第一線的治療上，目前在臨床上有明顯的數據顯示，以「溫諾平」為第一線肺癌化療藥物，會比用其他的藥物治療，平均存活壽命長，倘若使用其他化療藥物再用「溫諾平」，這樣化療程序的療效就會打折扣，陳育民表示，固然每個醫師都會有習慣的用藥方式，而每個病患所適應的藥物也都不盡相同，如何正確用藥，將不同藥物用在適合的病患上，才不會讓病人在心理及經濟上多受折磨。

『溫諾平』原料來自天然植物，是醫界第一個以半合成方式製造出來的長春花生物鹼類藥物，作用機轉是藉由抑制細胞在有絲分裂中微管蛋白的聚合，阻止癌細胞迅速分裂；除了對非小細胞肺癌及轉移性乳癌有顯著療效外，對其他肝臟、脾臟及腎臟方面的轉移癌，也有縮小的作用，但值得注意的是，新一代的『溫諾平』口服劑型雖然副作用比其他化療藥物減少很多，但仍是有可能出現副作用，少部分的病人會出現噁心、嘔吐、腹瀉，或是貧血、血小板低下症等，而對於肝功能障礙的病人，則不建議服用。

[常用劑量]

1. 劑量比對

2. 用藥方法 (每次用藥前請先測量 血球計數)

• 單一藥誤投予時，每週用藥一次

• 建議前三次用藥，每週 60 mg/M²    D1 D8 Q3W

• 之後可視 WBC count and 副作用情況調整為每週 80 mg/M²

• 劑量調整原則 : 須依 WBC count 而定。

• 即使病人的體表面積達到 2M²，一星期的總用量也不可超過 160 mg。

3.  嗜中性白血球低下症
(1) 前三次用藥期間發生，發生嗜中性白血球低下症1次4級發作或2次3級發作，則劑量維持每週 60 mg/M²  或考慮調降劑量。
(2) 之在每週 80mg/M²  治療期期間發生: 將每週劑量 80 mg/M² 的劑量可減回為每週  60 mg/M²  。

3. 病患應如何服藥?

• 與輕食或小點心一同服用較佳。

• 膠囊需以冷開水整顆吞下。

• 不要吸允，阻嚼或咬碎膠囊。

[注意事項及常見或嚴重副作用]：

(1)致吐性：低度致吐 (低於10%的病人會發生嘔吐)。

NAVELBINE^® ORAL (溫諾平口服藥)比起 NAVELBINE^® I.V. (溫諾平針劑) 的嘔吐頻率稍微高些，但是仍舊可以控制得相當好。

第一次服用NAVELBINE^® ORAL  (溫諾平口服藥)時，建議同時服用一些食物或止吐劑。

如果病患在服藥後嘔吐，不會有服用藥量不足的危險 。就算服藥後短時間內嘔吐，也不要服用另一劑 溫諾平口服藥 ( 因為身體在短時間內就可快速吸收(1.5到 3小時)，再服用一劑會有過量的危險，並且一般來說，嘔吐是發生在服藥五個小時之後。)

(2)骨髓抑制程度：中度至重度抑制（與劑量有關）。白血球減少(92%)、貧血(83%)、嗜中性白血球減少(14-52%)、血小板減少(4%)。
因免疫力降低，可能增加感染的危險。
通常白血球會在給藥後7-10天之內達到最低，如果有任何感染的症狀如發燒，打顫，喉嚨痛等，請盡速就醫。也會造成血小板減少及貧血的現象，要注意身上是否有小紫斑，或小出血點。可能會較容易感到疲勞。
(3)皮膚方面副作用：掉髮(<35%)、手足症候群(7%)、皮疹(<5%)。
(4)代謝及內分泌方面副作用：可能引起抗利尿激素分泌不當症候群(SIADH)(<1%)。
(5)胃腸方面副作用：噁心(34%)、便秘(29%)、嘔吐(<20%)、口腔黏膜破損(<20%)、腹瀉(<20%)。
(6)肝臟方面副作用：肝功能指數升高(>10%)。
(7)骨骼肌肉方面副作用：肌肉痛(16%)、關節痛(<5%)、肌肉無力(36%)、下顎痛(<5%)。
(8)神經系統副作用：肌腱反射消失(<5%)、感覺異常(7-31%)、末梢神經病變(25%)。神經系統副作用的發生率與使用劑量以及累積劑量有正相關。
(9)耳朵方面副作用：聽力傷害(≦1%)。
(10)腎臟方面副作用：出血性膀胱炎(<1%)。

(11)腹瀉：不到 5% 的病患會有第三級到第四級腹瀉

(12)便秘

使用NAVELBINE®  ORAL (溫諾平口服藥) 和 NAVELBINE® l.V.(溫諾平針劑)的案例中，有些人會產生神經性便秘。

有便秘病史的人，或是同時接受嗎啡或嗎啡類藥物治療的人，可使用緩瀉藥。

(13)與 Vinblastine 和 Vincristine比較，Vinorelbine在較高的濃度才會影響軸索微小管，表示它的神經毒性相對比較輕微。

(14) 呼吸系統的耐受性：本品同其他長春花鹼類藥物通常 與mitomycin併用時，會有呼吸困難和支氣管痙攣，這些反應通常發 生在注射後數分鐘或數小時後，應給予適當治療尤其先前有肺功能不 全之患者。

[藥物保存]

1. 運送與貯存
如果運送時間未超過 72 hours， NAVELBINE ® ORAL (溫諾平口服藥) 可以在室溫下運送 (最高攝氏30度)。

如果運送時間超過 72 hours，需冷藏。

貯存於溫度在 攝氏 2到 8 度的冷藏室中。

即使冷凍或解凍的過程並不會損壞產品，仍建議不要冷凍。

一般貯存情況 (攝氏2到8度) 可保存兩年。

2. 萬一膠囊破損怎麼辦?

不要碰觸膠囊，退還給醫院藥劑師。

不要服用此膠囊

與產品有接觸的區域，以漂白劑徹底洗淨。

膠囊內含物接觸到肌膚或眼睛時，以大量的生理食鹽水沖洗。若手邊沒有生理食鹽水，以水沖洗。

 [Q&A常見問題]

(1)為何要服用此藥？
此藥為口服抗癌藥，主要是用來治療非小細胞肺癌或轉移性乳癌。

(2)如何服用該藥物？
請依照醫師指示按時服用，不可自行增減藥量或任意停藥。
需以冷開水整顆服下，不可吸吮、咀嚼或咬碎膠囊，若不慎接觸到膠囊內容物，請大量生理食鹽水或清水沖洗；建議與食物一起服用。
如果服藥後不久便吐出來，不可再補服用該次藥量。
(3)忘記服藥時怎麼辦？

請先詢問醫師，是否需要補服此次劑量？不可以一次服用兩倍劑量。

(4)有哪些注意事項？
若曾經對此藥過敏，請告知醫師。
由於本藥可能對胎兒造成傷害，故治療期間需避孕。若懷疑受孕，請馬上告知醫師。不可授乳。
本藥物會降低身體免疫力，應避免接觸具傳染力的病人。
會有顯著的血液副作用(白血球、紅血球、血小板降低)，出血的機率會上升，要定時做血液檢查。避免刀傷(刮鬍子、剪指甲)、意外碰撞造成淤血或受傷。
使用本藥期間及停藥後，除非醫師指示，否則不可施打疫苗。
請定期回診以確定療效、追蹤病情及作檢驗。不可和他人共享此藥。

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