賴鴻文醫師部落格：賴鴻文醫學天地

(資料來源：彰基藥品辨識系統)

作用機轉：

Exemestane就是藉由抑制芳香環轉化酶而阻斷雄性素轉化成雌激素降低了體內雌激素的濃度，達到抑制乳癌細胞擴散的目的。值得注意的是，其抑制的機轉稱為自殺性抑制方式，由exemestane和芳香環轉化酶不可逆的結合使芳香環轉化酶失去活性。這個機轉可以解釋為何exemestane停藥一段時間，體內雌激素的濃度仍然很低的原因。

適應症 : 具有雌激素受體陽性之停經婦女，使用Tamoxifen至少2年之早期侵犯性乳癌的輔助治療。已接受抗雌激素而無效之停經婦女晚期乳癌。

禁忌 : 對藥物或任何輔料成份過敏者、停經前婦女、懷孕或哺乳婦女。

健保給付規定 

1.限停經後或卵巢切除後，且女性荷爾蒙受體 (estrogen receptor) 陽性之晚期乳癌病患，經使用tamoxifen無效後，方可使用。

2.具有雌激素受體陽性之停經婦女，使用tamoxifen至少兩年之腋下淋巴結有轉移之高危險早期侵犯性乳癌的輔助治療，且不得與tamoxifen或其他aromatase inhibitor併用。使用時需同時符合下列規定：(99/6/1)

(1)申報時須檢附手術資料、病理報告(應包含ER、PR之檢測結果且無復發現象)。

(2)本案藥品使用不得超過三年。

(3)需經事前審查核准後使用。

給藥方式：口服，隨餐服用（高脂食物會增加吸收）。

Exemestane（Aromasin）於1999年底在美國及歐盟上市，直到2001年3月才獲得台灣衛生署核可上市。其適應症是：1. 已接受抗雌性激素治療無效的停經後婦女晚期乳癌。2. 具有雌性激素受 體 陽 性 反 應 （ estrogen-receptor positive）的停經婦女，使用 tamoxifen至少兩年之早期侵犯性乳癌的輔助治 療。而目前台灣的健保給付是限用於停經後或卵巢切除後，且雌性激素受體陽性之晚期乳癌病患，經使用 tamoxifen無效者，方可使用。 

藥理學

Exemestane 之治療分類是屬於不可逆 性 的 類 固 醇 芳 香 環 酵 素 抑 制 劑（steroidal aromatase inactivator），其結構與天然受質 androstenedione 相似。由於停經後婦女主要利用周邊組織中的芳香酶（aromatase）將雄性激素轉變成雌性激素，對於某些停經後婦女罹患荷爾蒙 依 賴 型 乳 癌 （ hormone-dependent breast cancer），藉由抑制芳香酶的作用而減少雌性激素的產生乃是一有效的治療方法。

抑制芳香酶作用的藥物目前共有兩類，一類為固醇類去活化劑（steroidal inactivator），如已上市的 anastrozole （Arimidex）及 letrozole（Femara），另 外 一 類 則 是 非 固 醇 類 抑 制 劑（nonsteroidal inhibitor）如：exemestane（Aromasin）。

Exemestane 的結構與雄性激素（androgen）非常相似，主要是經由與雄性激素競爭芳香酶的結合來減少 雌 性 激 素 的 生 成 。 特 別 的 是 ，exemestane 以不可逆的方式與芳香酶形成共價鍵結，其效果比其他離子鍵結的抑制劑（如：Arimidex, Femara）還要好。

Exemestane 不具有任何黃體激素或雌性激素的活性。因為其結構上第十七位置上有氫基的衍生物，在高劑量的使用下可能會有輕微的雄性激素活性。

藥物動力學

Exemestane 經口服投予後，可由胃腸道快速且大量地吸收。預測該藥可能會經由首渡效應而代謝，但此藥目前人體的絕對生體可用率仍不清楚。然而在大鼠及狗的絕對生體可用率為 5 %。 在投予單一劑量 exemestane 25 mg兩個小時後，最大血中濃度可達 18ng/ml，若是與食物併服則生體可用率比禁食者增加約 40 %的生體可用率。

此藥之動力學呈線性分佈，可廣泛分布至組織中，清除半衰期為 24 小時。約有 90 %的 exemestane 會與血漿中蛋白質結合，但結合的比例與血中濃度無關。Exemestane 和其代謝物不會與紅血球結合，且重複給藥之後並不會累積於體內。 

Exemestane 的代謝是藉由 CYP3A4同 位 酵 素 氧 化 第 六 位 置 上 的methylene，或藉由 aldoketoreductases 還原第十七位置上的酮基。其代謝物不具有抑制芳香環酵素的活性，如果有活性，則比原性藥低。Exemestane 的血中清除率為 500 L/hr，（此值未以口服生體可用率校正）。本藥以原型出現在尿液的量為投予量的 1 %。 

Exemestane 對於嚴重腎臟功能不良的病人（CCr < 30 ml/min），其全身吸收量約為健康志願者的兩倍，但建議無需調整使用劑量。

Exemestane 對於中或重度肝臟功能不良的病人，其全身吸收量約為健康志願者的兩倍至三倍，但建議無需調整使用劑量。

藥效學

研究顯示，停經後乳癌婦女每日分次投予 exemestane 的劑量可以從 0.5 mg 到 600 mg 不等；每日投予 5 mg exemestane 者，其血中雌性激素明顯被抑制；每日投予 25 mg 者，在 2-3 天後的最大抑制可達 85 %~95 %，且能維持4-5 天之久。皮質固醇（adrenal steroids）的臨床試 驗 發 現 ， exemestane 並 不 會 影 響cortisol 或 aldosterone 的分泌，在治療期間也不需做類固醇的補充治療。此外，exemestane 對大多數內分泌激素影響不大，但仍有觀察到受試者血中 HDL-cholesterol量降低約 6-9 %，homocysteine量也比對照組多約 6 %。

注意事項

研究結果顯示，exemestane 的不良反應事件為輕至中度。在接受標準劑量25 mg 的病人，因為不良反應而退出試驗者約佔總數的2.8 %。常見副作用為潮紅、噁心（＞10%）、勞累、出汗、頭暈。較少發生的副作用（≧ 2 %），如頭痛、失眠、疼痛、皮膚疹、腹痛、厭食、嘔吐、憂鬱、禿頭、周邊或腿部水腫、便祕、消化不良。接受exemestane 治療的病人，約20%會出現短暫性淋巴球數目減少，特別是原先已有淋巴球缺乏的病人。大多數的病人在長時間的使用後淋巴球平均數目並無明顯的改變。但偶爾有血小板減少症及白血球減少症的報告。

目前並無正式的藥物交互作用研究。但體外試驗結果顯示，本藥經由CYP3A4及 aldoketoreductases代謝，並不會抑制其他主要的CYP同位酵素。在研究資料證實，CYP3A4 的 抑制劑ketoconazole並不會影響exemestane的藥物動力學性質。但是CYP3A4有可能催化exemestane 的其他次要代謝途徑。當併用exemestane與經由 CYP3A4代謝的藥物時要謹慎使用，因為會產生較狹窄的治療範圍。另一試驗中就發現到，10名停經婦女在接受14天rifampicin（CYP3A4 inducer）的治療後投予單一劑量的exemestane，exemestane的Cmax和AUC各降低 41 %及 54 %。基於會降低exemestane藥理活性的理由，exemestane不可與含有雌激素的藥物併用。

臨床試驗顯示，對於健康女性受試者給予單一劑量800 mg，對於停經的乳癌末期婦女每日投予600 mg，兩者耐受性皆良好。Exemestane對於造成生命危害的單次劑量為何，目前尚不明。但是在大鼠與狗的研究看到，單一口服投予，其致死劑量是人類建議使用劑量的2000倍與4000倍劑量（以mg/m2為準）。目前對本藥過量時並未有特別的解毒劑，所以對此狀況之處置將會是症狀療法。一般支持性療法，如經常監測病患的生命跡象及密切觀察病患等照護是必要的。

對於停經後的婦女，其臨床使用前應檢測其LH、FSH 及 estradiol值。

結論

通常荷爾蒙的療效評估標準指的是complete response + partial response + stable disease（CR+PR+SD）其臨床效益能夠維持 24 週以上，稱之為 overall success。在一篇 2000 年的研究指出，241位芳香酶抑制劑治療失敗的病人再投予exemestane，還能夠有 24 %的 overall success。對於停經後婦女，罹患雌性激素受體陽性的原發性乳癌，使用五年的tamoxifen 治療已被認為是標準的輔助治療用藥，但仍有些患者乳癌會復發。Intergroup Exemestane Study（IES）的大型研究表示，以 tamoxifen 治療 2-3 年之後，改用 exemestane 將會有更好的效益。關於子宮內膜變厚的副作用及增加子宮內膜癌的機率也會降低。

注意事項及常見或嚴重副作用：

心臟血管方面副作用：高血壓(5-15%)、胸痛(<10%)、水腫(6-7%)、心肌梗塞(2%)。

皮膚方面副作用：掉髮（15.1%）、皮疹(<10%)、搔癢(<10%)、皮膚炎(8.2%)、多汗症(4-18%)。

代謝及內分泌方面副作用：發汗(6-17.8%)、熱潮紅(13-21%)、脂質不正常(32%，降低高密度脂蛋白) 、體重增加(8%)。

胃腸方面副作用：噁心(8.5-18%)、嘔吐(7%)、腹痛(6-11%)、腹瀉(4-9.6%)。

血液方面副作用：淋巴球減少症(20%)及血栓栓塞(0.9%)。

肝臟方面副作用：肝功能指數升高(5-15%)。

骨骼肌肉方面副作用：關節痛(14.6-28.8%)、四肢疼痛(9%)、背痛(8.6%)、骨關節炎(5.9%)、肌肉痛(5.5%)、骨質疏鬆(4.6%)、骨折(4.2%)、抽筋(1.5%)。

神經系統副作用：頭痛(6.9-13.1%)、失眠(11-13.7%)、頭暈(8-9.7%)、感覺異常(3%)、腕隧道症候群(2.4%)。

眼睛方面副作用：視力障礙(5%)。

腎臟方面副作用：腎功能指數升高(6%)、泌尿道感染(<10%)。

精神方面副作用：疲倦(11-22%)、憂鬱(6.2-13%)、焦慮(4.1-11%)、無力(6%)。

呼吸系統副作用：呼吸困難(10%)，咳嗽(6%)，支氣管炎(<10%)，咽炎(<10%)，鼻炎(<10%)，鼻竇炎(<10%)，上呼吸道感染(<10%)。

參考資料

1. 彰基藥物資訊網

2. 和信醫院藥物資訊網

3. 台北慈濟醫院藥劑科