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乳癌常用化療藥物簡介-截瘤達 Capecitabine (Xeloda)

臨床用途:

1. 治療乳房惡性腫瘤

2. 轉移性結腸直腸腫瘤

3. 胃癌

作用機轉：毒殺破壞癌細胞，促使它們死亡。
給藥方式：口服。 
成人：1250mg/m2 BID 用餐後30分鐘。 
老年人：年長病患使用Xeloda®須注意腸胃之副作用。 

截瘤達是口服用於治療對紫衫醇（Paclitaxel）、anthracycline化學治療無效或因毒性累積而無法繼續使用這兩種藥物的局部晚期或轉移性乳癌。

截瘤達錠劑劑量：500毫克 (蜜桃色) 一面刻500字樣。

截瘤達的藥理作用：？

截瘤達在身體中轉變成5 - fluorouracil。在一些病人中，這種物質可殺死癌細胞和縮小腫瘤的大小。

誰不可使用截瘤達？

·   病人對5 - fluorouracil 過敏。

·   動物的研究提議截瘤達可能對胎兒產生嚴重損害。沒有做懷孕婦女的研究。如果你已經懷孕或正在授乳，一定要和你的醫師討論是否使用截瘤達。

·   腎或肝功能不全的病患：腎清除率30~50mg/ml的病患使用950mg/m2 BID，<30mg/ml不建議使用。 
·   肝功能輕度或中度不全的病患使用時，無特殊注意事項，嚴重肝功能障礙者，不建議使用。 
 

我應該如何服用截瘤達？

醫師將給你適合你的劑量和治療方法。醫師可能要你 500毫克錠劑配合服藥。

·   將醫師規定的錠劑均分成早晨和晚上兩次服用。

·   在飯後30分鐘吃藥 (早飯和晚餐) 。

·   截瘤達錠劑應該用水約200ml吞服。

·   服用醫師規定的所有藥量。

·   如果你有吃維生素葉酸（folic acid），請通知你的醫師。

我必須服用截瘤達多久？

21天（3週）為一治療週期，服用截瘤達14天(2週)，隨後停藥7天（1週）。醫師會決定你需要治療多久。

如果我錯過一次藥劑怎麼辦？

如果你錯過截瘤達的一次藥劑，不要補吃，更不可在下一次服用兩倍劑量。繼續你的正規服藥計畫表。

截瘤達最常見的副作用是什麼？

最常見的副作用是：

·  腹瀉，噁心，嘔吐， 口腔炎，食慾減少或沒胃口，腹部疼痛，便秘，和脫水(身體的過度水份流失) 。

·  手足症候群 (手掌或腳掌感到刺痛，麻木感，疼痛，腫脹或發紅)，發疹，乾燥或皮膚發癢。

·  疲勞，虛弱，眩暈，頭痛和發燒。

·  截瘤達發生?髮副作用的機率極小。

手足症候群

如何減輕手足症候群？

· 如為了暫時緩解症狀可用富含lanolin的冷霜塗抹患部，同時口服Vitamin B6 (Pyridoxine) 治療。

·  症狀嚴重時仍應減量或暫停治療。

我什麼時候應該連絡醫師或回診？

如果發生下列的副作用，你應立即連絡醫師。你的醫師會指示你減少劑量或暫時停止截瘤達的治療。

·  腹瀉：如果你每天有多於4次腹瀉或半夜有任何腹瀉。

·  嘔吐：如果你在24小時內嘔吐一次以上。

·  口腔炎：如果你在你的嘴中有疼痛，紅色，腫脹或痛瘡。

 ·  手足症候群：如果你手掌或腳掌有疼痛或腫脹，手或腳發紅。

·    發燒或傳染病：如果你的體溫38 ℃或更高，或發生其他傳染病。

如果發現得早，通常在你停止服用截瘤達以後, 大多數這些副作用在2到3天之內改善。如果在2到3天之內不改善，再次連絡醫師。在副作用有改善後, 醫師將告訴你是否開始再次服用截瘤達以及使用什麼劑量。

我應該如何存儲和使用截瘤達？

·     禁止和任何人共用截瘤達（未經醫師處方）。

  ·   截瘤達必須儲存在正常的室溫(18到30℃)。

·     保持在孩子們無法拿到的地方。

·     意外食用或是你懷疑已服用過量藥錠，連絡醫師或當地的毒物控制中心或急診室。

·     如無特殊原因，切勿擅自停藥。

截瘤達治療項目

乳癌

對局部晚期乳癌或轉移性乳癌患者使用 Xeloda 與 docetaxel 進行合併治療 一項多中心、隨機、對照性第 III 期臨床試驗的數據顯示，Xeloda 可與 docetaxel 併用 於治療使用細胞毒性化學療法（包括一種 anthracycline 類藥物）治療失敗後的局部晚 期乳癌或轉移性乳癌患者。在這項試驗中，有 255 位患者於隨機分組後接受 Xeloda 的 治療（連續 2 週每天投予 2 次 1250 毫克/平方公尺，然後停藥 1 週，並每 3 週一次以 1 小時的時間靜脈輸注 docetaxel 75 毫克/平方公尺）；並有 256 位患者於隨機分組後單獨 使用 docetaxel 治療（每 3 週一次，以 1 小時的時間靜脈輸注 100 毫克/平方公尺）。 Xeloda + docetaxel 合併治療組中的存活時間較佳（p=0.0126）。中位存活時間分別為 442 天（Xeloda+docetaxel）與 352 天（單獨使用 docetaxel）。在所有接受隨機分組的 受試者中，整體客觀反應率（試驗主持人評估）分別為 41.6% （Xeloda + docetaxel） 與 29.7% （單獨使用 docetaxel）；p=0.0058。在到達疾病惡化的時間方面，Xeloda +docetaxel 合併治療組較佳（p<0.0001）。到達惡化現象的中位時間分別為 186 天 （Xeloda + docetaxel）與 128 天（單獨使用 docetaxel）。 對使用含 taxanes、anthracycline 之化學療法治療失敗後及不適合使用 anthracycline 治 療的患者以 Xeloda 進行單一治療 兩項多中心第 II 期臨床試驗的數據顯示，對使用含 taxanes 與 anthracycline 類藥物之化 學療法治療失敗後及不適合再使用 anthracycline 治療的患者，可採用 Xeloda 單一療法 治療。在這些試驗中，共有 236 位患者接受 Xeloda 的治療（連續 2 週每天投予 2 次 1250 毫克/平方公尺，然後停藥 1 週）。整體客觀療效反應率（試驗主持人評估）分別 為 20%（第一項試驗）及 25%（第二項試驗）。到達疾病惡化時間的中位數分別為 93 天和 98 天，中位存活時間分別為 384 天和 373 天。 

結腸癌或大腸（結腸直腸）癌： 
Xeloda可做為轉移性結腸直腸癌的第一線用藥。 
Xeloda可作為第三期結腸癌患者手術後的輔助性療法。 
Xeloda可治療轉移性大腸（結腸直腸）癌病患。 
胃癌： 
Xeloda合併platinum可使用於晚期胃癌之第一線治療。

注意事項及常見或嚴重副作用：

致吐性：中低度致吐 (有10-30%的病人會發生嘔吐)。

骨髓抑制程度：中度抑制。淋巴球減少(94%)、貧血(72%)、白血球減少(26%)、血小板減少(24%)。

因免疫力降低，可能增加感染的危險。

通常白血球會降低，如果有任何感染的症狀如發燒，打顫，喉嚨痛等，請盡速就醫。也會造成血小板減少及貧血的現象，要注意身上是否有小紫斑，或小出血點。可能會較容易感到疲勞。

皮膚方面副作用：手足症候群(54-60%)，主要好發於手掌與腳掌的掌面皮膚，包括：疼痛、發紅、腫脹、起小水泡，甚至合併發麻或刺痛感。皮膚炎(27-37%)、指甲病變(14%)、皮疹(7%)、皮膚變色(7%)、掉髮(6%)、紅斑(6%)。

胃腸方面副作用：腹瀉(55-57%)、噁心(43-53%)、嘔吐(27-37%)、腹痛(20-35%)、口腔黏膜破損(24-25%)、便秘(14-15%)。以上的胃腸副作用，皆可使用藥物來緩解症狀。

肝臟方面副作用：肝功能指數升高(22-48%)。停藥可恢復。

神經系統副作用：疲倦(41%)、感覺異常(21%)、末梢感覺神經病變(10%)、頭痛(9%)、眩暈(8%)。
 

Xeloda 單一療法： 下表所列與 Xeloda 單一療法治療相關的藥物不良反應是依據三項包含超過 1900 名患者 的主要試驗(試驗 M66001，SO14695 和 SO14796)的安全性資料進行綜合分析。根據進 行綜合分析所獲得的整體發生率將藥物不良反應納入適當的發生頻率分欄。

單獨使用 Xeloda 治療的患者所發生之相關藥物不良反應的摘要說明，如下表

在上市後的使用期間曾發現下列額外之嚴重不良反應：

藥物動力學

吸收

口服投予後，capecitabine 快速且廣泛地被吸收，之後大量轉變為代謝物 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR)和 5'-DFUR。和食物一起服用時，會減緩 capecitabine 的吸收速率，但 5'-DFUR 及其後之代謝物 5-FU 的曲線下面積(AUCs) 值只受到些微影響。在飯後給予劑量 1250 毫克/平方公尺，在第 14 天 capecitabine、 5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU 和 FBAL 的最高血漿濃度(Cmax，微克/毫升)分別為 4.47、 3.05、12.1、0.95 和 5.46。到最高血漿濃度的時間(tmax，小時) 分別為 1.50、2.00、 2.00、2.00 和 3.34。AUC0→∞值，微克․小時/毫升為 7.75、7.24、24.6、2.03 和 36.3。

蛋白質結合

體外人類血漿研究顯示 capecitabine、5'-DFCR、5'-DFUR 和 5-FU 的蛋白結合率分別 為 54%、10%、62%和 10%，主要是與白蛋白結合。

Capecitabine 首先由肝臟的 carboxylesterase 代謝為 5'-DFCR，再經由主要位於肝臟 和腫瘤組織的 cytidine deaminase 代謝為 5'-DFUR。5-FU 的形成優先在腫瘤部位經由 腫瘤血管生成因子 dThdPase 的催化，因此健康組織暴露在全身性 5-FU 的機會減到 最低。而 5-FU 的血漿 AUC 值比直接靜脈注射 5-FU (劑量：600 毫克/平方公尺)的值低 6 至 22 倍。Capecitabine 的代謝物只在轉換成 5-FU 和其合成代謝物時才具有 細胞毒性。

5-FU 更進一步經由 dihydroyrimidine dehydrogenase (DPD)分解為無活性代謝物 dihydro-fluoruracil (FUH2) 、5-fluoro-ureido-propionic acid (FUPA)和-fluoro- alanine(FBAL)，其具有速率限制的性質。

排除

Capecitabine、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU 和 FBAL 的排除半衰期(t1/2)分別為 0.85、 1.11、0.66、0.76 和 3.23。評估 capecitabine 的藥動學，採用劑量範圍為 502–3514 毫克/平方公尺/天。在第 1 和第 14 天所測得的 capecitabine、5'-DFCR 及 5'-DFUR 參數值類似。5-FU 的 AUC 值在第 14 天增加 30%-35%，但之後並未持續增加(第 22 天)。在治療劑量時，除了 5-FU 外，capecitabine 及其代謝物的藥動學與劑量成比例 改變。 口服後 capecitabine 的代謝物主要經由尿液排泄。尿液中含 95.5%的口服 capecitabine 劑量；經由糞便排泄的量很少(2–6%)。排泄於尿液的主要代謝物為 FBAL，其為 57%的給予劑量。約 3%的給藥劑量以原型藥排泄於尿液中。

合併治療

第一階段試驗評估Xeloda對docetaxel或paclitaxel藥動學的影響及反之，顯示Xeloda 對 docetaxel 或 paclitaxel 藥動學(Cmax和 AUC)沒有影響且 docetaxel 或 paclitaxel 對 5'-DFUR(capecitabine 的最重要代謝物)的藥動學也沒有影響。 特殊族群的藥物動力學 在 505 位結腸直腸癌病人給予 Xeloda 1250 毫克/平方公尺，每天二次治療後，分析 其族群的藥動學，發現性別、有或沒有存在肝轉移、Karnofsky Performance Status、 總膽紅素、血清蛋白、ASAT 和 ALAT 對 5'-DFUR、5-FU 和 FBAL 的藥動學沒有統 計學上有意義的影響。

因肝轉移而造成之肝功能受損病患 在因肝轉移而造成之輕度至中度肝功能受損癌症病患中觀察到其對 capecitabine 的 生物活化作用和對藥動學並沒有臨床上有意義的影響。

目前尚未有嚴重肝功能受損病患的藥動學資料。

腎功能受損病患

在輕度至嚴重腎功能受損癌症病患的藥動學研究中，沒有證據顯示肌酐酸清除率的 原型藥和 5-FU 的藥動學有影響。發現肌酐酸清除率會影響 5'-DFUR(當肌酐酸清除 率降低 50%時，AUC 增加 35%)和 FBAL(當肌酐酸清除率降低 50%時，AUC 增加 114%)的全身暴露量。FBAL 是不具抗分裂增殖活性的代謝物；5'-DFUR 是 5-FU 的 直接先驅物。

老年病患

根據病患群的藥動學分析，包括廣泛的病患年齡層(27 到 86 歲)和包括 234 (46%)位 病患超過或等於 65 歲，發現年齡對 5'-DFUR 及 5-FU 的藥動學沒有影響。FBAL 的 AUC 值隨著年齡而增加(年齡增加 20%導致 FBAL 的 AUC 值增加 15%)，但此增加 似乎是由於腎功能改變所引起。

種族

根據 455 位白種人病患(90.1%)、22 位黑種人病患(4.4%)和 28 位其他種族或 ethnicity (5.5%)族群的藥動學分析，黑種人病患的藥動學與白種人病患相比並無不同。

併用口服截瘤達與vinorelbine對於晚期或轉移乳癌病人的效果

口服的截瘤達對於轉移乳癌病人是有效且耐受程度良好的治療。
併用截瘤達與docetaxel與單用docetaxel治療相比，可以延長病人的存活期，延遲病情惡化，並使反應率更好。而靜脈注射vinorelbine也是轉移乳癌的有效治療方法。在第一/二期臨床試驗中已經發現併用截瘤達與靜脈注射vinorelbine，反應率在48~61%之間，且副作用不大。
截瘤達與口服的vinorelbine彼此之間相同的副作用甚少，值得嘗試合併使用。

截瘤達用於晚期或轉移乳癌病人的試驗

本試驗目的在於找出截瘤達治療日本之晚期或轉移乳癌病人的有效程度與安全性。共有23位病人參加(其所接受過的化療治療種類不超過一種)，所用的截瘤達劑量為828mg/m2，每天兩次口服三週後休息一週。有22位病人的反應可以評估。總反應率為45.5%，其中包括一位完全反應(4.5%)與9位部分反應(40.9%)；另有7位病人病情穩定(31.8%)。反應期中位數為7.2個月(3.0~15.8個月)，病情惡化前時間長短的中位數為6.4個月。有7位病人發生大於第三級的，與治療有關的副作用。

結果是，間斷式的截瘤達治療(828mg/m2，每天口服兩次，三週後休息一週)，是晚期或復發乳癌之有效且耐受程度良好的第二線治療。

建議
化療的目的是殺死癌細胞 幫助患者提高生存率 
而化療一般卻帶有副作用 也很可能會影響患者的生存品質 
如患者出現化療副作用的不適 可以reallycare綠力康 來輔助治療調整體力 
幫助患者 讓化療過程更順利 幫助患者化療的效果更好

參考資料

1. 彰化基督教醫院藥物資訊網
2. 和信治癌醫院藥物資訊網
3. 病患用藥資訊-羅氏大藥廠股份有限公司
4網路資料
http://blog.roodo.com/breast_ca/archives/9497629.html
http://www.fanzhan.org/xeloda-capecitabine-%E6%88%AA%E7%98%A4%E9%81%94.htm