賴鴻文醫師部落格：賴鴻文醫學天地

藥理分類 Antineoplastic Agent, Antimicrotubular

適 應 症 轉移性乳癌且曾接受過至少兩種針對輔助性或轉移性乳癌之化學治療(包括 anthracycline 和 taxane)

用 法 用 量 1.4 mg/m2 IV 2-5 min 於第一天與第八天給藥，每21天為一周期 

前言

目前針對細胞微小管產生細胞毒殺性的化學治療藥物，共有四種不同的分類：

1.          紫杉醇類：太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇

2.          常春花鹼類：vincristine、vinblastin、vinorelnine

3.          Epithilone類:ixabepilone

4.          Halichondrin B異構物類：Eribulin

紫杉醇類與Epithilone類藉由降低微小管的細胞動力學，也就是穩定微小管來進行干擾細胞微小管的功能。至於常春花鹼類以及Halichondrin B異構物類則是藉由微小管的去多聚合化來達到細胞生長抑制的效果。

Eribulin 是第一個屬於Halichondrin B異構物類的細胞毒殺性化學治療藥物，它擁有與紫杉醇類與Epithilone類、甚至是長春花鹼類極為非常特殊的作用機轉。所以美國食品衛生藥物管理局於2010年十一月正式核准Eribulin可以使用在轉移性的乳癌患者，並且這些患者至少接受過兩種以上的化學治療處方，包括輔助性化學治療或者轉移性化學治療，當中必須包括接受過紫杉醇與蒽菎類的化學治療藥物。主要是來自於一項重要的第三期臨床實驗，針對曾經使用過多項化學治療（包括紫杉醇與蒽菎類的化學治療藥物）的晚期或者是轉移的乳癌患者，總共收取了將近八百位的受試者，將病患隨機分派使用Eribulin或者臨床治療醫師自行決定的化學治療處方兩組，這些病人有將近七成以上的病患接受過capec itabine的治療，16%屬於Her-2陽性的患者，將近兩成的病患屬於三陰性。平均整體存活時間兩組分別是13.1及10.6個月，兩組差距達到統計學上的差異。而且使用Eribulin有相當程度意義較高的治療反應率。

Eribulin是源自於海洋中的海綿，Halichondrin B，的一種化合物，對於難以治療的或者是有抗藥性的癌症，具有極高潛力的角色。正因為它的來源稀少，所以必須用人工合成的方式去製造。而Eribulin主要是來自於Halichondrin B當中屬於ER-086526的異構物，而且是這一類化合物當中抗癌效果最佳

者。

作用機轉

仍然屬於細胞微小管的抑制藥物，只是藥物本身結合於細胞微小管不同的位置上，但是與紫杉醇類一樣，同時會告知細胞膜週期的停滯與細胞凋亡。而本項藥物主要是由肝臟代謝，中度腎臟功能異常者（Cc r:30~50）需要作藥物劑量的的調整，而且藥物本身和CYP3A4的抑制藥物與誘導藥物不會產生特殊型的交互作用的風險。肝臟功能亦常會影響到藥物的親屬以及延長藥物清除的半衰期。正因為藥物本身有相當程度的嚴重的中性白血球的風險，所以中度肝功能異常者必須要減少藥物劑量。此外，Eribulin是P-GLYCOPROTEIN的介質，所以對於癌症出現抗藥性的時候，的確有它一定的角色。

藥物給予的方式
靜脈注射 1.4 mg/m2，大約輸注2到五分鐘，總共有兩種治療的形式：每3週為一療程，分別於第一以及第八天給予藥物；另外一種則是每四週為一療程，分別在第1、8、15天給予藥物。不需要事先給予前置性藥物，包括類固醇與抗組織胺。藥品儲存於攝氏二十五度Ｃ的，不可以冷凍處理。藥物泡製目前建議以生理食鹽水，不建議使用葡萄糖溶液泡製。

4. 對於中度腎功能不全患者(肌酸酐清除率30-50 mL/min)，HALAVEN之建議劑量 為1.1 mg/m2，於第1天和第8天靜脈注射2至5分鐘給藥，每21天為一週期。

5. 劑量調整：每次給藥前須評估周邊神經病變及全血球計數。

6. 延後給藥之建議：如有以下任一情況，則勿在第1天或第8天給予HALAVEN： - 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) < 1,000/mm3 - 血小板 < 75,000/mm3 - 3級或4級非血液性毒性

7. 第8天給藥最多可延後一週。若於第15天毒性未消除或嚴重度未降低至2級以下 (含2級)，則停止給藥。若於第15天毒性消除或嚴重度降低至2級以下(含2級)，則 降低HALAVEN給藥劑量，且不可於2週內開始下一週期。

補充

【注意事項】

1. 製備及給藥說明：自單次使用之小瓶中無菌抽取所需劑量之HALAVEN，給予未 稀釋或以100 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋之注射液(USP)。

2.勿以葡萄糖溶液稀釋或是用含葡萄糖溶液之靜脈注射管線給藥。

3.勿與其他藥物併用相同之靜脈注射管線給藥。

4.注射器中未稀釋之HALAVEN於室溫下最長可放置4小時，於冷藏(40°F/4°C)最長 可放置24小時。稀釋後之HALAVEN溶液於室溫下最長可放置4小時，於冷藏最 長可放置24小時。

【特殊族群使用】

1.懷孕分級D

2.授乳母親：HALAVEN是否會分泌於人類乳汁中尚未知悉。

3.小兒使用：18歲以下之小兒患者使用HALAVEN之安全性及療效尚未確立。

4.老年人使用：其安全性於這些受試者與年輕受試者未觀察到整體差異。

全院藥品異動公告 103年12月16日

【過量】

曾有HALAVEN用藥過量(約建議劑量4倍)之報告，導致3級嗜中性白血球減少 症持續7天及3級過敏反應持續1天。HALAVEN過量無已知解毒劑。

【副作用】 Fatigue、peripheral neuropathy、headache

【儲存條件】25℃以下儲存。稀釋後，室溫保存4小時，冷藏(4 )24 ℃ 小時

藥物的副作用

血液毒性、周邊神經病變、無力疲勞、掉髮、胃腸不適、體重減輕、肝功能指數上 升、關節肌肉疼痛、頭痛、發燒。

中性白血球減少，嚴重程度者將近四分之一；中性白血球減少的發燒、疲憊、掉頭髮以及周邊神經的病變等等。至於如何處置中性白血球減少？使用藥物劑量減低以及考慮白血球生成素的介入等等都是治療的方案。有趣的是較嚴重的副作用很可能比較常出現在亞洲人的身上。而目前個人的經驗則認為應該儘可能使用標準的治療藥物劑量，因為目前的研究顯示出唯有藥物劑量強度達到一定時候，Eribulin才能發揮一定的治療療效。所以應該於藥物給予Eribulin之後的第二天及第三天，讓病患給予兩個劑量的白血球生成素，用以幫助確保第八天的Eribulin治療劑量的給予；同時不要忘了在前面三個療程當中，務必在每個療程當中治療的第十三天，務必請求病患回來進行血球計數的檢查，因為通常白血球降低的最低點是發生在此一時刻的。

至於Eribulin未來的展望如何呢？由於Eribulin是藥物抗藥性當中相當重要的一個幫浦蛋白質P-GLYCOPROTEIN的介質，所以對於癌症出現抗藥性的時候，的確有它一定的角色，這點在藥物適應症當中表現得一覽無遺。然而，幫浦蛋白質P-GLYCOPROTEIN對於腦部癌症轉移或者原發性腦瘤佔有很重要的角色，所以未來Eribulin對於無論是原發或者轉移性的腦部癌症，很可能有極大的潛力。於2014年就有人報告過一個乳癌的腦部轉移患者，曾經接受過腦部放射線治療，然而腦部轉移的病灶更加惡化時，改使用Eribulin之後，出現過一段腦部腫瘤縮小受到控制的狀況。
 

用途

衛生署核准適應症 健保適應症 HALAVEN 用於治療轉移性乳癌患者且 曾接受過至少兩種針對轉移性乳癌之化 學治療。先前之治療應包括anthracycline 和taxane用於輔助性或轉移性治療。 HALAVEN 用於治療轉移性乳癌患者且曾 接受過至少兩種針對轉移性乳癌之化學治 療。先前之治療應包括anthracycline和 taxane用於輔助性或轉移性治療。

用法

【建議劑量】

1. HALAVEN之建議劑量為1.4 mg/m2，於第1天和第8天以靜脈注射2至5分鐘給藥， 每21天為一週期。

2. 對於輕度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，HALAVEN之建議劑量為1.1 mg/m2， 於第1天和第8天靜脈注射2至5分鐘給藥，每21天為一週期。

3. 對於中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)，HALAVEN之建議劑量為0.7 mg/m2， 於第1天和第8天靜脈注射2至5分鐘給藥，每21天為一週期。

【劑量調整】

每次給藥前須評估周邊神經病變及全血球計數