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客製化乳癌治療-漫談乳癌的賀爾蒙治療

   乳癌發生的原因與女性荷爾蒙長期暴露有很大關係，約三分之二的患者其癌細胞有明顯的雌激素接受體。乳房細胞若曝露在過多的雌激素時，罹患乳癌的風險就會比較高，這些危險因子還包括有初經過早、比較晚停經或肥胖者。

    雌激素（estrogen，又稱動情素），是女性荷爾蒙的一種，在青春期正常情況下可以促進女性特徵如乳房、輸卵管、陰道、子宮及子宮內膜的增厚，未停經婦女的雌激素大部份是由卵巢製造。停經後或是切除卵巢，則由腎上腺所製造的雄性激素( androgen )經由芳香環酶轉化（aromatase）轉變為雌激素。

雌激素、雌激素接受體與乳癌的關係

    雌激素和雌激素接受體的關係就如鑰匙和鑰匙孔，將鑰匙插入鑰匙孔才能打開門一般，雌激素就像鑰匙可捧入雌激素接受體，經過細胞內一連串生物反應，細胞就產生了變化。乳癌細胞若含有大量雌激素接受體就表示這群乳癌細胞對荷爾蒙具有依賴性。若能使用藥物或其他手段來減少雌激素或阻止雌激素作用在癌細胞身上，就能有機會控制住乳癌；因此，荷爾蒙治療可說是一種對抗荷爾蒙(雌激素)的治療。目前乳癌之荷爾蒙療法有兩大方向以下分別描述：

第一大類-降低身體中雌性激素之生成：

    停經前之婦女體內之雌性激素，乃由腦部下視丘分泌『性腺激素釋放素』，刺激腦下垂體分泌『性腺激素』，再刺激卵巢而生成。因此停經前之乳癌患者若是希望能達到降低身體中雌性激素之生成目的，目前常用之方法包括以外科手術切除兩側卵巢，放射線照射卵巢；或是以內科藥物之方法注射『類性腺激素釋放素』，使得腦下垂體在短時間內釋出所有的『性腺激素』，因身體負回饋的原故導致腦下垂體暫時停止分泌性腺激素，如此便無法刺激卵巢生成雌性激素。這類型的代表藥物包括:諾雷德(Goserelin, Zoladex)或是柳普林 (Leuplin)。

    諾雷德或是柳普林目前較常用在停經前荷爾蒙受體陽姓早期乳癌患者(淋巴結未轉移或小於3顆)的替代化學藥物治療的使用。健保給付上需事先申請，是屬於每個月一次皮下注射的針劑，通常建議注射3年並合併泰莫西芬一起使用。另外為了減少因為停經造成的骨質疏鬆後遺症，建議補充鈣質或每半年施打雙磷酸鹽類藥物(如Zometa卓骨祂)或Xgeva癌骨瓦減少骨質流失。

    而停經後之婦女血中之雌性激素完全來自腎上腺，這時如果使用芳香環酶抑制劑，就可以阻斷腎上腺生成之雄性激素轉變成雌性激素，來達到減少雌激素刺激乳癌的目標。芳香環酶抑制劑常見的副作用為：熱潮紅、盜汗、關節或骨頭痠痛；另外也會增加骨質疏鬆的機率。目前市面上常見的芳香環酶抑制劑，包括非固醇類的安美達Anastrazole（Arimidex）和復乳納Letrazole（Femara）；及固醇類的諾曼癌素Exemestan（Aromasin）。這三種藥物治療乳癌之效果一樣好，只是副作用不同，非固醇類藥物長期使用可能較易導致骨質疏鬆，固醇類藥物則可能導致水分積滯及水腫。

第二種策略為阻斷雌性激素與ER之結合：

    這種策略對於停經前後之婦女均適用，目前使用之藥物包括兩大類，一類為『選擇性雌激素受體調節劑』，一類為『 專一性雌激素受體抑制劑』。

    選擇性雌激素受體調節劑中最為大家熟悉與廣泛性使用的就是泰莫西芬(Tamoxifen, Novaldex)，其作用機轉主要為與體內的雌激素去競爭乳癌上的雌激素接受體，讓雌激素無法幫助腫瘤細胞生長。泰莫西芬對於停經前、後之荷爾蒙受體陽性的乳癌患者都可使用，除了可以使用於治療轉移性乳癌，亦可用於手術後之輔助治療，以減少乳癌復發之機會。作為術後之輔助治療，過去認為使用泰莫西芬五年是最佳之治療期程，但目前有越來越多的證據顯示使用十年的效果更好。

    至於『專一性雌激素受體抑制劑』目前有氟维司群(Fulvestrant,Faslodex商品名-芙仕得），其為一種肌肉注射劑，一個月注射一次，其療效可與泰莫西芬及芳香酶抑制劑比擬。用於使用在對泰莫西芬或芳香環酶抑制劑產生抗藥性的乳癌病人；目前健保未給付，需自費。

口服標靶藥物mTOR抑制劑-Everolimus (Afinitor 癌伏妥)
    針對乳癌荷爾蒙療法在進入第二線後，其成效通常不如第一線，目前已有全新機轉的口服標靶藥物mTOR抑制劑出現-Everolimus (Afinitor 癌伏妥)。據大規模的臨床研究證實，就轉移性乳癌患者的部分，在前線使用非固醇類芳香環酶抑制劑(如復乳納、安美達)荷爾蒙治療失效後，使用mTOR抑制劑(Afinitor 癌伏妥)合併固醇類芳香環酶抑制劑(如諾曼癌素)作用第二線以後之荷爾蒙治療，可以大幅延緩腫瘤惡化的速度，由四個月進步到十一個月之久，增加兩倍以上，可說是乳癌荷爾蒙療法的大突破。目前癌伏妥已通過衛福部許可上市，目前健保尚未給付需自費。

    另有一些荷爾蒙療法具有療效但機轉卻不明確，這包括了高劑量雌性激素、高劑量黃體素及高劑量類固醇等，當所有治療均失敗後，這類治療不妨可以考慮使用。

    荷爾蒙療法除了不會有掉髮、噁心嘔吐、白血球下降等副作用之外，其劑型也多為口服，不須到院注射，使用上十分便利；由於較能維持患者的生活品質，故其接受度也較高。但需注意並不是所有患者皆適合，使用上還是需要跟妳的主治醫師討論喔!

賴鴻文醫師

彰基全方位乳房腫瘤中心 主治醫師  陽明大學 藥理所 博士