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學名：Trastuzumab

商品名：Herceptin® Injection

中文名：賀癌平凍晶注射劑 

藥品分類：Antineoplastics 抗癌瘤藥物 

主要成份：Trastuzumab

作用機轉：Trastuzumab是由DNA基因重組技術製成的人化單株抗體(humanized monoclonal antibody)，人化單株抗體的優點是人體對此單株抗體不會發生過敏免疫反應。目前Trastuzumab的作用機轉仍在陸續瞭解中，最主要它可以選擇性地作用在腫瘤細胞HER2上，降低HER2蛋白的過度表現，進而導致腫瘤細胞增生減少。另外它也可以經由調節一種抗體依賴型細胞媒介細胞毒性作用(antibody-dependent　cell-mediated　cytotoxicity；ADCC)來殺死腫瘤細胞。

給藥方式：靜脈注射。

劑量與用法：

Trastuzumab是由靜脈輸注方式投與，每週注射一次，不可以快速靜脈注射方式 (IV push or bolus) 給藥。初始劑量為4mg/kg，在90分鐘內靜脈輸注。維持劑量為每週2mg/kg(可在30分鐘內輸注)。其治療療程時間長短，目前未有定論，大多數研究認為應依病患的實際病情考量，持續施打直至疾病惡化時，平均約為17週左右。 

• 每週療程：起始劑量為4mg/kg，維持劑量2mg/kg。
• 每3週一次療程：起始劑量8mg/kg，每隔3週再投與維持劑量6mg/kg。

適應症：

Herceptin應使用於下列HER2過度表現或HER2基因amplification之早期乳癌、轉移性乳癌患者、轉移性胃癌

說明：

1. 早期乳癌(EBC)

(1)  經外科手術、化學療法(術前或術後)之輔助療法。

(2)  以doxorubicin與cyclophosphamide治療，再合併paclitaxel或docetaxel之輔助療法。

(3)  與docetaxel及carboplatin併用之輔助療法。

2. 轉移性乳癌(MBC)：

(1) 單獨使用於曾接受過一次（含）以上化學療法之轉移性乳癌；除非患者不適合使用anthracycline或taxane，否則先前之化學治療應至少包括anthracycline或taxane。使用於荷爾蒙療法失敗之荷爾蒙受體陽性之患者，除非患者不適用荷爾蒙療法。

     (2) 與paclitaxel或docetaxel併用於未曾接受過化學療法之轉移性乳癌。

(3) 與芳香環酶抑制劑併用於荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌。

3. 轉移性胃癌(MGC)

Herceptin合併capecitabine(或5-fluorouracil)及cisplatin適用於未曾接受過化學治療之HER2過度表現(IHC2+/FISH+或IHC3+)轉移性胃腺癌(或胃食道接合處腺癌)的治療。 

說明：HER2過度表現(必須以精確且經驗證過的方法進行檢驗)之定義為(1)IHC分析法2+並以FISH分析法(+)確認HER2基因放大，或是(2)IHC分析法3+。

HERCEPTIN及臨床前研究
　　Herceptin是一種利用基因工程技術所製備的 "鼠面人身" 型單源抗體,其前端Fab片段為源自鼷鼠(Balblc mouse)之結構,但其Fc部份則源自人類。

　　Herceptin之標靶蛋白即為p185HER2,兩者結合能力極強 (Kd=0.1 nM)並有極高之特異性。在其整體結構中鼷鼠蛋白佔5%,人類蛋白佔95%,這種鼠面人身之結構有兩個優點,一為減低抗原性以降低人體對Herceptin產生抗體之能力,另一為增加其在人體召募免疫細胞與補體之能力。Herceptin在實驗室中可成功地抑制具有HER-2過度表現之人類癌細胞株之生長,其所須之濃度為1~10mg/mL;亦被發現可強化由Fc受體所執行之抗體依賴性細胞毒殺活性(antibody-dependent cytotoxicity) ,且能使細胞表面之p185HER2表現減少。

　　 將人類乳癌細胞植入裸鼠再以Herceptin來治療,治療劑量之範圍為3~100mg/kg,結果發現腫瘤之生長明顯地被抑制,而且被抑制之程度隨Herceptin劑量之增加而更趨明顯 (dose-dependent)。

　　若將Herceptin與化學藥物doxorubicin或paclitaxel合併使用,則有協同效應。在上述研究中發現鼷鼠類動物對Herceptin具有良好的耐受性, 其半衰期為5~10天,沒有過敏性休克的反應發生,而且也不會有心臟及神經組織毒性。　
HERCEPTIN之人體試療
　　HER-2基因在1985年被clone出來,1990年HER-2之單源抗體被製造出來,於1990年Herceptin即已開始進入第一相之人體試療,1993年開始第二相之人體試療,1995年開始第三相之人體試療,其中最重要之兩個研究即為代號為H0649g及H0648g之人體試療。

　　 H0649g人體試療為使用單一藥物Herceptin來治療以前曾經化學治療後復發之乳癌病患,這些患者之腫瘤均有HER-2過度表現的現象。自1995年4月起至1996年9月共有222位病患參與研究,其治療方式是起始劑量靜脈注射4 mg/kg,爾後每週靜脈注射2 mg/kg作為維持劑量直到疾病惡化為止。

　　 這項研究之主要目的在於檢測治療緩解率及Herceptin之安全性,次要目的在於檢測緩解持續時間,存活期及生活品質度。結果在222位病患中有8位獲得完全緩解, 26位獲得部份緩解,總緩解率為15% (95% 信用區間:11~21%),中位緩解期為9.1個月(95% 信用區間: 6.5~10.5個月), 中位存活期為13個月。H0649g人體試療所得到之結論為: Herceptin是一治療復發轉移性乳癌之有效藥物。
　
　　 H0648g人體試療為研究合併使用Herceptin與化學藥物來治療轉移性乳癌患者是否比單獨使用化學藥物來的好。

　　自1995年6月起至1997年3月共有469位病患參與研究,參加研究的條件必須是癌細胞有HER-2過度表現及以往未曾接受過化學藥物治療的乳癌患者,但以往曾接受過手術後輔助性化學藥物治療者則不在此限。

　　參與之病患分成兩大組,第一大組之病患以往未曾接受過anthracycline類藥物治療,第二大組之病患以往曾接受過anthracycline類藥物治療。前者又分成兩小組,一組以adriamycin及cyclophosphomide (AC) 治療,另一組以AC加上Herceptin治療; 後者亦分成兩小組,一組以paclitaxel 治療,另一組以paclitaxel加上Herceptin治療。

　　Herceptin注射之方式與劑量同H0649g研究,adriamycin之劑量為60 mg/m2或以epirubicin75 mg/m2替代, cyclophosphomide之劑量為600 mg/m2,paclitaxel為175 mg/m2,化療每三週一次共六療程。H0648g研究之主要目的在於比較化療及化療加Herceptin開始治療後至疾病惡化之時間及其安全性,次要目的在於比較緩解率,緩解持續時間,一年存活期及生活品質。

　　共有235位病患接受化療加Herceptin,234位病患接受化療;前者治療後至疾病惡化之中位時間為7.6個月,而後者僅為4.6個月(p=0.001);在AC+ Herceptin這一組為8.1個月, AC這一組為6.1個月(p=0.0003); paclitaxel + Herceptin這一組為6.9個月, paclitaxel這一組為3個月(p=0.001)。在緩解率方面,化療加Herceptin這一組完全緩解率為8%,部份緩解率為41%,總緩解率為49% (95% 信用區間:42~55%);而化療這一組完全緩解率為5%,部份緩解率為27%,總緩解率為32% (95% 信用區間:26~38%),兩者比較所得之p值為0.0002。

　　再細分時發現AC+ Herceptin與AC這一組緩解率之高低並無區別,但在paclitaxel + Herceptin與 paclitaxel這一組比較緩解率之高低為42% vs.16% (p=0.0001)。至於在緩解期方面則不管是AC或 paclitaxel有加上Herceptin這一小組均比單獨使用化療這一小組來的長。一年存活率方面以化療加Herceptin這一組比單獨使用化療這一組來的高 (78% vs. 67%, p=0.008)。

　　 生活品質方面,有使用Herceptin這一組之患者在第20週時有明顯之改善,而單獨使用化療這一組未獲改善。在長期存活率方面兩組並無區別,可能是單獨使用化療這一組之患者在治療失敗後轉而使用Herceptin之故。H0648g人體試療所得到之結論認為,將Herceptin與化療合併使用對轉移性乳癌之病患可以延長疾病惡化之時間,提高緩解率與延長緩解期,及增加一年存活率。
　
　　 除了上述兩項研究之外,另有一項研究是以單獨使用Herceptin來作為治療有HER-2過度表現轉移性乳癌之第一線藥物,共有113位病患參與研究,其完全緩解率為5.3%,部份緩解率為17.7%,總緩解率為23%, HER-2過度表現程度越強者其治療效果越佳。
　
HERCEPTIN之安全性
　　 由於Herceptin是一種生物製劑,其安全性亦是醫師及病患所關心之重點,在H0649g人體試療中發現單獨使用Herceptin時所發生常見之副作用包括發冷,發燒,疼痛,疲勞,嘔吐,頭痛等。

　　通常在第一次注射時副作用比較明顯, 第二次以後這些副作用發生之頻率便減低了,而副作用之嚴重程度大多為輕微到中度,可為病人良好耐受。在H0648g人體試療中則發現類似H0649g人體試療之副作用,但在化療加Herceptin這一組有比較嚴重之副作用,在AC+ Herceptin這一組常見之副作用包括發冷,發燒,疼痛,疲勞,嘔吐,頭痛,心臟衰竭,咳嗽,氣喘,背痛,腹瀉,脫水,低血鉀症,感染,白血球降低,咽喉炎,失眠等。

　　在paclitaxel + Herceptin這一組則為發冷,發燒,關節酸痛,失眠, 腹瀉,咳嗽,心博過速,意外傷害,座瘡,皮膚紅疹,流鼻血,肌肉緊繃,病毒感染,鼻炎,鼻竇炎,細菌感染等。

　　由於在前述研究中有四位患者發生了鬱血性心臟衰竭之副作用,而此種副作用完全沒有在預期中,故研究小組對此作了進一步之研究分析,有以下結果發現:1.若同時使用AC與Herceptin有較大機會發生心臟功能受損;2.單獨使用Herceptin或同時使用paclitaxel與Herceptin時發生心臟功能受損之機率較低且程度較輕;3. 心臟衰竭之副作用可以非常嚴重甚至致死,但可以藥物矯治;4.年齡愈大愈容易發生鬱血性心臟衰竭之副作用。

　　在H0648g與H0649g兩項研究中因為藥物副作用而導致Herceptin停藥之比率如下: Herceptin alone 1%, AC + Herceptin 14%, paclitaxel + Herceptin 4%。在抗原性方面,903位曾接受Herceptin之病患中僅有一位產生了對抗Herceptin之抗體,發生於九次注射以後且並無臨床症狀發生。整體而言,Herceptin不管是單獨使用或是與化學藥物合併使用均可為患者耐受良好,但與AC合用時須提防心臟功能受損。

常見嚴重副作用統計數據整理：

致吐性：低度致吐 (低於10%的病人會發生嘔吐)。

骨髓抑制程度：低度抑制。出血(40%)、白血球減少(37%)、深部靜脈栓塞(9%)、嗜中性白血球減少(5.8-27%)、血栓栓塞(5-15.1%)、血小板減少(5%)。屬標靶藥物。腫瘤越大，造成出血的機會就越高，但無法預防。

心臟血管方面副作用：高血壓(8-34%)、動脈栓塞(8.5%)、鬱血性心衰竭(2.2%)、左心室搏出分率降低(1.7%)。請進行血壓監測，每人血壓變化程度不一。如果血壓太高，可能需要服用降血壓藥物。

皮膚方面副作用：掉髮(6-32%)、影響傷口癒合(3-15%)、皮疹(1-10%)。 

代謝及內分泌方面副作用：體重減輕(20%)、脫水(3.3-10%)、低血鈉(4%)。

胃腸方面副作用：腹痛(50-61%)、喪失食慾(35-43%)、口腔黏膜破損(30-32%)、腹瀉(1-34%)、胃出血(19-24%)、味覺改變(14-21% )、噁心(4.1-12%)、嘔吐、便秘(4%)、胃穿孔(2.4%)。 

免疫系統副作用：感染(3-10%)、輸注反應（<3%，例如：高血壓、胸痛、頭痛）。通常輸注速度放慢，皆可獲得改善。

骨骼肌肉方面副作用：肌肉疼痛(19%)、背痛(12%)、關節痛。可使用普拿疼等止痛藥來減緩疼痛。

神經系統副作用：無力(70%)、頭痛(50%)、頭暈(19-26%)、感覺神經病變(1-24%)、蜘蛛網膜下腔出血(1-5%)。

腎臟方面副作用：蛋白尿(4-36%)、腎病症候群(0.5%)。

呼吸系統副作用：上呼吸道感染(40-47%)、鼻出血(19-35%)、呼吸困難(25-26%)、咳血(2.3-31%)、肺出血(2.3-31%)、聲音改變(6-9%)。高機率的肺出血、咳血通常與肺癌本身有關。

其它方面副作用：疲倦(4-19%)。

調配注意事項：

Trastuzumab產品為一無菌、無防腐劑凍晶粉末之靜脈注射劑，內含440mg Trastuzumab並附有一瓶30 ml含1.1% 苯乙醇(benzyl alcohol)防腐劑的制菌注射用水，以供配製Trastuzumab。只需用20 ml的制菌注射用水作稀釋劑來配製，剩下大約10 ml須丟棄。如果使用全部30 ml的稀釋劑來配製藥品會低於藥品預定的濃度(21mg/ml)。稀釋後Trastuzumab須放置冰箱下層，可維持安定達28天。如果因病人對benzyl alcohol過敏，而改用不含防腐劑的無菌注射用水配製的Trastuzumab注射液應立即使用，剩餘的則應棄置不可使用。再來是從小瓶中抽出適當配製過Trastuzumab的劑量，加到裝有0.9% NaCl 250ml的溶液中稀釋，禁止使用5% Dextrose溶液，因為會引起蛋白質凝集。

結語:

Herceptin之抗癌性可能由以下多個作用機轉完成,第一個可能機轉是Herceptin與p185HER2結合之後對細胞內部訊息傳遞造成影響,導致腫瘤基因之抑制或腫瘤抑制與自殺基因之活化;第二個可能機轉是Herceptin與癌細胞上的p185HER2 結合後,吸引及活化了吞噬細胞及其他免疫細胞而將癌細胞毒殺;第三個可能機轉是Herceptin阻斷了生長激素與癌細胞之結合,使癌細胞之生長受到阻斷。

目前已發現具有HER-2過度表現之癌症除了乳癌之外尚包括肺癌,大腸癌,卵巢癌等,是否Herceptin對於其他癌症也有類似治療乳癌之效果則有賴更多臨床研究去證實。

資料來源：
1、彰化基督教醫院 陳旻旻藥師
2、三軍總醫院癌症小百科

3. 奇美醫院