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停經前乳癌荷爾蒙治療藥物 -諾雷德持續性注射劑 （Zoladex ®）簡介

商品名：諾雷德持續性注射劑 （Zoladex ®）

學名：Goserelin acetate

規格與劑量：3.6毫克

[臨床用途] 

停經前或更年期婦女之乳癌治療，子宮內膜異位之治療、手術前薄化子宮內膜及縮小子宮肌瘤、人工協助生殖、嚴重攝護腺癌之輔助治療。

[健保給付標準] 

停經前(或更年期前)之早期乳癌，且須完全符合以下六點：

I.與 tamoxifen 合併使用，作為手術後取代化學治療之輔助療法。

II.荷爾蒙接受體為強陽性：ER/PR為 2+或 3+。

III.Her-2 Fish 檢測為陰性或 IHC 為1+。

IV.淋巴結轉移數目須≦3 個。

V.使用期限：goserelin 使用 3 年，tamoxifen 使用 5 年。

VI.須事前審查，並於申請時說明無法接受化學治療之原因。

[用法用量] 

在前腹壁施以 Zoladex 3.6 mg Depot 皮下注射，每 28 日一次。
腎臟功能不良之病患無需調整劑量。
肝臟功能不良之病患無需調整劑量。
年老病患無需調整劑量。

[作用機轉]

Zoladex 3.6mg (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) 是 Luteinising Hormone Releasing Hormone (LHRH)之合成類似劑。長期使用 Zoladex 3.6mg 可抑制腦下垂體分泌黃體形成激素(LH)，而導致男性睪丸酮(testosterone)或女性雌激素(oestradiol)的血中濃度降低。這種作用在停藥後是可逆性的。
Zoladex 3.6mg 與其他 LHRH 協同劑一樣，會在給藥之初造成男性之 testosterone 血中濃度或女性之 oestradiol 血中濃度暫時性的昇高。以 Zoladex 3.6mg 治療的初期，某些婦女會有不同持續時間及不同程度之陰道出血現象，這種出血現象可能是因雌激素降低而導致的出血，預期會自然停止。
女性病患在注射第一個 depot 劑量後 21 天左右，血中 oestradiol 濃度即受到抑制，並在隨後每 28 天注射一次的連續治療中，將 oestradiol 濃度持續的抑制在相當於停經後的濃度。此抑制作用與其對荷爾蒙依賴性乳癌、子宮內膜異位症、子宮肌瘤及對卵巢內濾泡發育之抑制等反應有關。此抑制作用會使子宮內膜變薄，而且對大部分病人將導致停經現象。
病患可能會在以 LHRH 類似物治療期間進入更年期，而且在罕見之情況下，某些女性可能在停止治療後無法恢復月經。

荷爾蒙治療的選擇，在停經前婦女及停經後婦女有些不同。停經前婦女其雌激素的來源主要是卵巢，而停經後的婦女則因卵巢已失去製造雌激素的功能，因此轉而由腎上腺分泌出雌激素的先驅物質，進而在周邊組織轉變為雌激素。因此在停經前婦女，除了使用傳統的抗雌激素藥物tamoxifen外，設法抑制卵巢功能也就成為乳癌荷爾蒙治療另一個重點。黃體荷爾蒙刺激素類似物(luteinising hormone releasing hormone analogue)，就是能在這方面發揮療效的藥物之類。而其中最為廣泛研究與使用的即是Zoladex (goserelin)。

根據過去的研究，針對停經前早期乳癌病患，在適當的手術、及局部放射治療後，若能進一步以手術的方式將卵巢去除、或以放射線照射的方式將卵巢功能摧毀，則可以明確地延長此類病患的無病存活及整體存活率；換言之，「摧毀卵巢」：使卵巢喪失分泌雌激素的功能，可提高病患痊癒的機會。

但是這二種「摧毀」卵巢的方式都有不少的副作用，包括對卵巢的損傷是永久而不可逆的，均使病患直接成為停經狀態，而必須提早面對停經症候群的威脅(如臉部潮紅、陰道乾燥、性交不適等)，其他的缺點則如手術的風險、骨盆放射治療所造成的骨髓造血功能抑制等。

另外，乳癌病患所接受的化學治療也會導致提早停經，如合併cyclophosphamide、methotrexate、及fluorouracil (CMF)的化學治療會導致60%以上的病患提早停經，這種化學治療所附帶的「卵巢摧毀」也被視為是化學治療的治療效益之一。

而Zoladex (goserelin)是一種人工合成之黃體荷爾蒙刺激素(luteinising hormone releasing hormone， LHRH)的類似物。它是由十個胺基酸所組成，若採口服在腸道即會被分解，無法發揮作用，所以必須以注射方式使用。皮下注射後，可持續作用達28天之久，因此只要每28天注射一次即可發揮作用。

Zoladex進入血液後，會作用於腦下垂體細胞，佔據細胞表面所有的黃體荷爾蒙刺激素接受體，一開始可能會引發短暫的黃體荷爾蒙大量分泌，之後便因為接受器下降調節(receptor downregulation)的機制，使腦下垂體細胞幾乎不再分泌黃體荷爾蒙刺激素；卵巢在缺乏黃體荷爾蒙刺激素的刺激下，便也不再分泌雌激素；故接受皮下注射Zoladex的婦女，等於處在停經後的狀態，如同卵巢切除手術或放射線照射般的效果，然而病患不必冒手術的風險，且可能的副作用較低。最重要的是，對乳癌手術後、接受輔助性荷爾蒙治療的停經前年輕婦女而言，治療後仍恢復受孕能力，並享受完整女性的生活。

在治療效果上，根據最近的研究結果發現，對早期腋下淋巴結陽性、而且荷爾蒙接受體為陽性之停經前女性乳癌病患，在手術後接受每28天3.6毫克的Zoladex皮下注射2年，或是每28天接受一次輔助性化學治療（處方為cyclosphosphamide、methotrexate、fluorouracil，簡稱CMF）共6次，在平均超過6年的追蹤後發現，其預防復發的效果是相似的；值得注意的是，接受Zoladex的病患在二年治療期間，幾乎100%達到停經狀態，但在治療期結束後，月經多能恢復(約80%，之後這婦女也會隨著自然接近停經年齡而停經)；但在接受化學治療組的婦女，約60%也會在治療期間停經，但治療後則多半無法恢復。

但荷爾蒙接受體陰性的病患，六次CMF 的輔助性化學治療在預防復發的效果上會優於Zoladex。

在另一個合併Zoladex與tamoxifen的臨床研究上，此種「比較完全」的荷爾蒙阻斷治療，比化學治療(CMF處方)在停經前荷爾蒙接受體陽性的早期乳癌病患上，更能有效延長無病存活期，換言之，更能預防復發，而且整體存活率也有更好的趨勢。

但也有研究發現，同樣對於荷爾蒙接受體陽性、腋下淋巴結陽性的早期乳癌病史而言，在輔助性化學治療cyclophos -phamide、doxorubicin、fluorouracil，簡稱CAF的處方後，接受Zoladex合併tamoxifen 5年無病存活率的比較上，優於單獨使用Zoladex。

總之，Zoladex 合併tamoxifen使用，效果較佳，也優於只使用輔助性化學治療CMF；而輔助性化學治療CAF處方再合併輔助性荷爾蒙阻斷治療Zoladex 加上 tamoxifen使用，可能是腋下淋巴結陽性且荷爾蒙接受體陽性之停經前早期乳癌病患最好的治療選擇。

 [注意事項]

1.當出現心跳加快或不規則、呼吸困難、血壓明顯下降症狀時，要立刻聯絡醫師。

2.使用本藥品可能會產生臉紅熱、身體發熱、月經不規則等類似停經的症狀。

這些症狀可自行或經處置後得到緩解，你可詢問醫師或藥師。

3.注射部位可能有疼痛、發癢、灼熱、腫脹的症狀，這是正常的反應。

[衷心的叮嚀]

1.若你正在或準備開始服用荷爾蒙藥物、類固醇、抗癲癇藥，請務必告醫師。

2.在開始服藥前或服藥期間，若你懷疑已經懷孕，請立即告訴醫師。

3.長期使用可能降低骨質密度，藥物開始使用錢已經有骨質疏鬆症者，請告知醫師。

 其他注意事項：

1.若本身具有會增加心臟病風險的危險因子，如：高血壓、膽固醇過高、過重、抽煙、糖尿病、男性＞40歲、女性已停經、其他家族成員有早發性心臟病等，請務必告訴醫師。

2.有下列情形請務必告訴醫師：糖尿病；骨質疏鬆。

3.無論男女都應採取有效的避孕措施，直到治療完成後至少3個月。

4.剛開始治療時，會感到某些症狀似乎惡化了，通常這些情形在幾週內會改善。若症狀確實持續 惡化，甚至出現新症狀，請告訴醫師。

 副作用:

如果有以下這些副作用，請立刻回門（急）診治療：

-過敏反應，如皮膚紅疹、癢、臉或嘴唇或舌頭腫脹、胸悶、呼吸困難

-解血便或黑便

-解血尿或小便時感覺疼痛

-尿量或排尿次數改變

-發燒、冷顫、咳嗽、喉嚨痛、全身酸痛

-手、腳腫脹 -暈眩

如果有以下這些較輕微的副作用，也請告知您的醫師：

-背痛

-頭痛、顯得抑鬱、異常疲憊

-熱潮紅、盜汗、乳房大小改變

-輕度噁心、嘔吐、腹瀉、胃痛不適、食慾不振

-注射部位的皮膚感覺痛、癢、熱、腫

-失眠

-輕微皮膚紅疹

如果還有其他您覺得是這個藥物所造成的副作用，也請告知您的醫師。

參考資料

1. 彰基藥物資訊網

2. 國泰綜合醫院藥劑科

3. 和信醫院藥物資訊網